乳腺多形性腺瘤临床病理学研究进展

阳光56

来源：中华病理学杂志
作者：高雪，孙志刚，关宏伟（大连医科大学附属第一医院病理科）

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多形性腺瘤（pleomorphic adenoma）是涎腺最常见的肿瘤类型，其常见部位为腮腺、鼻窦、鼻中隔和腭裂[1]，发生在皮肤称软骨样汗管瘤[2]。该病在乳腺组织中罕见，我们检索到85例报道，其中4例恶性。由于多形性腺瘤的临床与影像学表现类似乳腺癌，细胞学及穿刺组织学检查常因标本有限，穿刺到肿瘤中心而易误诊为恶性肿瘤，手术中快速冷冻切片检查能够降低误诊率，如果病理医师经验不足，易误诊为化生性癌，因此越来越被病理工作者所关注。随着对该病的研究不断深入以及近年来基因学的应用，乳腺多形性腺瘤的肿瘤起源、诊断、鉴别诊断、预后研究相继出现新进展。

　　一、乳腺多形性腺瘤定义及组织学起源

　　乳腺多形性腺瘤定义为形态学与涎腺多形性腺瘤相似的乳腺肿瘤。Eusebi和Foschini[3]描述其组织病理学特征为：多形性腺瘤由腺体、巢状或单个上皮和肌上皮细胞散在分布于黏液软骨样基质中。《Rosen乳腺病理学》描述其特征为肿瘤由腺上皮、肌上皮呈分叶状、乳头状、小管状和混合性生长方式排列，腺上皮可以伴鳞状化生及皮脂腺化生，肿瘤间质为黏液样基质或伴骨化[4]。

　　乳腺多形性腺瘤于1906年首先被描述，1969年再次有学者报道9例含软骨和骨的乳腺肿瘤形态学特征，认为其是乳腺导管内乳头状瘤伴间质骨及软骨化生，罕见的特殊间质成分是乳头状瘤肌上皮细胞受刺激增生形成。直到1978年Sheth等[5]才报道1例真正的乳腺多形性腺瘤，Leekha等[6]认为该肿瘤的组织发生来源于肌上皮，因为肌上皮细胞具有间叶分化的潜能，间叶成分中的纤维细胞可软骨化生并产生黏液。乳腺多形性腺瘤经常伴发导管内乳头状瘤及导管腺瘤，从而使一些学者认为它是一个变异的导管内乳头状瘤[2，7]。然而，也有学者认为乳腺多形性腺瘤是导管腺瘤或结节性腺肌上皮瘤的变异体[4]。随后，越来越多报道认为乳腺多形性腺瘤与胚胎干细胞多向分化有关，是一个独立肿瘤，经常伴发导管内乳头状瘤或者导管内癌[8，9]。1997年，Kas等[10]在涎腺多形性腺瘤中发现位于人染色体8q12的多形性腺瘤基因1（PLAG1）高表达，8q12易位导致PLAG1活化，在多形性腺瘤的发生中起重要作用。另外，12q15和6p21重排导致HMGI基因活化，HMGI-C、HMGI（Y）蛋白表达异常[11，12]。随后，Persson等[13]使用全基因组、微阵列比较基因组杂交和荧光原位杂交等技术分析发生于涎腺的多形性腺瘤和癌。在多形性腺瘤中，发现HMGA2和MDM2基因扩增、5q23.2-q31.2缺失、8q12.1（PLAG1）和8q22.1-q24.1（MYC）扩增。他们还发现，ERBB2基因扩增在多形性腺瘤恶变中发挥重要作用。新近研究显示芳烃受体（AhR）在腮腺多形性腺瘤的发生发展中发挥作用[14]。AhR表达在多形性腺瘤的上皮、间叶细胞的胞质和胞核中。同时AhR还表达在腮腺导管细胞的胞质中。mRNA水平显示AhR、AhR核转运蛋白（AhRNT）、AhR调控基因（CYP1B1和CYP1A1）在多形性腺瘤中的表达明显高于正常腮腺导管上皮，且AhR、AhRNT、CYP1B1表达高于CYP1A1。上述遗传学改变中只有HMGI-C和HMGI（Y）蛋白经免疫组织化学方法证实在乳腺多形性腺瘤中表达，荧光原位杂交显示12q15和6p21重排[15]，其余均未在乳腺多形性腺瘤中报道。因此Rakha等[16]认为乳腺多形性腺瘤无论在形态学抑或遗传学均与腮腺多形性腺瘤不甚相同，两者只是形态学有重叠区域，或许并不是同一肿瘤，建议用“多形性腺瘤样的乳腺肿瘤”来命名这种肿瘤。

　　二、乳腺多形性腺瘤诊断及鉴别诊断

　　乳腺多形性腺瘤亚洲病例报道较少，原因可能是亚洲和西方妇女在哺乳习惯上的差异有关。乳腺多形性腺瘤大多发生于女性，男性仅检索到4例报道[17，18，19，20]，男女发病率比为10∶1[2，7]，发病年龄19～85岁[8，21]，常发生于绝经后妇女。乳腺多形性腺瘤有近乳晕区发生趋势，表明它来源于大导管，通常表现为一个孤立的肿块[15，22，23]，肿瘤大小0.6～17.0cm，多数最大径超过2cm[18，24]。该肿瘤在临床及影像学难以与乳腺癌鉴别。乳房钼靶摄影显示高密度肿块，边界不清楚，常见钙化。超声检查显示边界不清楚的肿块，内部回声不均匀，背侧回声增强。总结我国1999—2015年报道8例乳腺多形性腺瘤[25，26，27，28，29，30，31，32]，其中1例为恶性，发病年龄19～71岁，均为女性；除1例为年轻女性外，其余绝经前3例，绝经后4例；2例囊实性，5例纤维包裹，1例浸润周围乳腺组织。

　　乳腺多形性腺瘤大体多呈分叶状、界限清楚、质硬的单个或多个结节，切面实性或囊实性，实性部分灰白、黏液外观或软骨样外观。镜下观察：（1）肿瘤多结节生长，结节之间可以为正常乳腺组织，也可以为肿瘤组织。（2）肿瘤有不完整的纤维假包膜，假包膜各处厚薄不一，肿瘤组织可伸入包膜中，也可紧邻正常乳腺组织，呈膨胀性生长方式。（3）肿瘤组织形态多样，有上皮、肌上皮、间叶或间质成分。可见腺肌上皮瘤区、导管内乳头状瘤区及肌上皮瘤区。（4）上皮可呈立方腺上皮、基底样或鳞状上皮，上皮成片状、条索状、巢样、乳头状排列，或形成腺管结构。腺管结构内衬立方上皮，外围肌上皮细胞，亦可见到腺上皮鳞状化生的区域，由不成熟鳞状上皮到成熟鳞状上皮的成熟过程，甚至可见角化珠。（5）肌上皮细胞短梭形、透明细胞样、浆细胞样。其中胞质透明肌上皮细胞大小不一，细胞核小、卵圆，居中或偏位。（6）上皮成分漂浮在黏液背景中。（7）间叶成分黏液样、软骨样或玻璃样变，软骨结构呈多结节结构，软骨细胞陷入其中，软骨周围分布腺管结构。（8）有时可见骨化区域。（9）上皮细胞和肌上皮细胞形态温和，细胞密度可有较大差异。核分裂象罕见。部分区域上皮可有异型性（鳞状上皮及腺上皮），核分裂象多见，但未见病理性核分裂象及坏死。（10）导管周围肌上皮消失，或者灶状存在。

　　乳腺多形性腺瘤极少恶变，恶变率4.7%（4/85），通常腺上皮、鳞状上皮及肌上皮易恶变，间质成分软骨及骨未见恶变报道。恶变证据为：上皮细胞重度异型性，核分裂象多见，尤其是病理性核分裂象及坏死。肿瘤可以呈原位、微浸润或浸润性生长。

　　免疫组织化学：上皮细胞角蛋白（CK）、CK5/6、CK14、CK7阳性，CK5/6上皮成分可弥漫阳性，肌上皮p63、S-100蛋白、calponin阳性，肿瘤周围肌上皮阴性或灶状表达，软骨细胞S-100蛋白阳性，雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）腺上皮部分阳性，HER2尚未见阳性报道，部分涎腺肿瘤HER2阳性，Di Palma等[33]以HER2鉴别多形性腺瘤伴原位癌及多形性腺瘤，多形性腺瘤伴原位癌HER2局灶阳性，而多形性腺瘤为阴性。Ki-67阳性指数通常<10%。

　　鉴别诊断：（1）化生性癌：含有软骨、骨异源成分的化生性癌通常是恶性程度高的肿瘤，侵袭性生长，并且细胞高度异型，核分裂象多见，尤其是病理性核分裂象，亦可见坏死，肿瘤没有良性腺肌上皮瘤及乳头状瘤成分。乳腺多形性腺瘤无论上皮还是间质成分细胞形态温和，可以灶状异型，可见到良性腺肌上皮瘤、乳头状瘤成分及肌上皮瘤成分。（2）腺肌上皮瘤：以被覆上皮的腔隙周围肌上皮细胞增生为特点。其在结构上表现为分叶状、乳头状、小管状和混合性生长方式。以腺管型成分为主居多，小叶型和梭形细胞型腺肌上皮瘤伴黏液变性时需与多形性腺瘤鉴别，多形性腺瘤间质中常见软骨黏液样间质、透明软骨和骨化，而腺肌上皮瘤上述成分罕见，腺体成分除可出现鳞状上皮化生和皮脂腺分化外还出现大汗腺化生。（3）伴软骨化生的乳头状瘤：乳头状瘤以密集而分支的乳头结构为特征，由纤维血管轴心、单层肌上皮细胞和外覆腺上皮细胞构成。可伴有普通型导管增生。常见大汗腺化生和鳞状上皮化生，后者最常见于梗死区域。少数情况下可见黏液变性及软骨化生，但未见骨化生及腺肌上皮瘤区域，组织形态不如多形性腺瘤多样。多形性腺瘤含多种上皮成分及间叶成分，常见骨化生及腺肌上皮瘤区域。

　　三、乳腺多形性腺瘤生物学行为及预后

　　乳腺多形性腺瘤，预后一般良好，可多发及复发，未见转移报道。Moran等[8]和Sheth等[5]均发现多病灶病例，Sato等[15]报道2例局部复发病例。Vivian等[34]报道3例多形性腺瘤癌变，均无淋巴结转移，1例术后采用阿霉素和环磷酰胺进行一个疗程化疗，随访4.5年无复发及转移；1例放疗随访6个月；1例未治疗，随访4个月均无复发、转移。乳腺多形性腺瘤癌变尚未见转移报道[34，35，36，37]，这些结果预示乳腺多形性腺瘤预后良好，即使癌变也具有较好的预后。Yamaguchi等[38]认为乳腺多形性腺瘤没有外围肌上皮细胞，局灶p63表达模式可能表明向基底细胞/肌上皮分化，而不是保护肿瘤的周围肌上皮细胞。如同包裹性乳头状癌，虽然界限清楚，细胞形态温和，预后较好，但生物学行为依然是恶性肿瘤。因此Rakha等[16]认为，缺乏细胞学明显异型性、有丝分裂增加、外围肌上皮灶状存在，代表肿瘤惰性特点，类似于腺样囊性癌等低级别恶性肿瘤，而非良性乳腺肿瘤的生物学特性。该肿瘤突出的间质成分、丰富的软骨及骨化生不能用来区分肿瘤良恶性。新近报道乳腺多形性腺瘤可能代表一种低级别惰性乳腺肿瘤，与化生性癌分别代表肿瘤分化的两端，多形性腺瘤是偏良性一端，化生性癌除包括其他高级别浸润性癌外还包括多形性腺瘤癌变。因此，乳腺多形性腺瘤虽然有着看似较好的预后，但这并不代表其肿瘤本质及生物学行为。

　　虽然目前对乳腺多形性腺瘤的生物学特性尚不十分明确，但鉴于其良好的预后，部分学者认为在术中冷冻诊断辅助下，肿瘤单纯扩大切除术是治疗乳腺多形性腺瘤的首选治疗方法[6]，因此术中冷冻病理切缘阴性尤显重要。术后需加强随访。

　　四、小结及展望

　　乳腺多形性腺瘤是一种形态学多样，具有多向分化能力的混合性肿瘤，形态学包括乳头状瘤区、腺肌上皮瘤区、肌上皮瘤区、软骨区及骨化区。普遍认为乳腺导管内乳头状瘤腺上皮增生可出现不典型增生、低级别原位癌。乳腺多形性腺瘤多来源于大导管，乳头状瘤区是否会像导管内乳头状瘤一样出现腺上皮不典型增生或低级别原位癌？低核级时不典型增生多大范围界定为原位癌？当伴有鳞状上皮不典型增生和原位癌时，细胞异型性大，核级高，是否会像高级别导管内癌一样增加淋巴结的转移风险？这些还需要积累病例报道及长期随访，相信随着人们认识的逐渐提高及分子水平的研究深入，对该肿瘤认识会更深刻。

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