前列腺癌新进展

阳光56

随着人均寿命的延长，前列腺癌逐渐走入了男性癌症排行榜的前几位。一般说来，其生物学行为相对惰性，但却也成为了男性癌症死因的第三位。前列腺癌因其多数肿瘤生物学行为相对惰性而为人所熟知，因此学术界更多争论的是该不该对其进行筛查、如何筛查以及是否该积极治疗。据估计，2017年美国新确诊16万例前列腺癌、总计有330万前列腺癌患者。有鉴于此，加利福尼亚大学Litwin教授与北卡罗来纳大学Tan教授联合撰写了前列腺癌诊断、治疗新进展的综述文章并发表于2017年6月份的JAMA杂志，为大家编译介绍如下。

　　诊断新进展

　　风险分层

　　此前前列腺癌风险分层是病理医师做出Gleason评分，然后临床医师结合Gleason评分、前列腺特异性抗原（PSA）水平及临床分期将患者分为低危、中危及高危；而此处的Gleason评分理论上存在2-10分不等的9个层次，且同时存在诸如患者及临床可能会误认为6、7分的患者风险中等、3+4分患者与4+3分患者风险近似等缺点。

　　2014年，通过专家共识的形式对此作出了修订，主要改变在于：将Gleason评分3+3分的癌定为分级分组1级；将Gleason评分3+4分与4+3分的癌（前者分级分组2级，后者分级分组3级）区别开来、将Gleason评分4+4分、3+5分、5+3分（分级分组4级）与4+5分、5+4分、5+5分（分级分组5级）的癌区别开来，以更加精确的与其生物学行为相匹配。这一分级分组方案已纳入2016年版泌尿系统肿瘤世界卫生组织分类。

　　前列腺活检的诊断性能

　　精准的风险分层取决于精确活检。但即使是全面活检、也会漏掉21-28%的前列腺癌，且可能导致14-17%的病例分级上调。目前已有几项新的、结合生化指标的方案来帮助避免假阴性结果（如4K评分、Prostate Health Index，前列腺癌抗原3检测，ConfirmMDx）。活检阴性患者可监测血清PSA亚基评估其罹患前列腺癌几率；前列腺癌抗原3检测方法则是检测前列腺按摩后的尿液，活检后应用该方法的阴性预测值为88%。表观遗传学分析对前列腺活检组织进行DNA甲基化定量，也有相似的鉴别能力。

　　新型影像学技术也可用于提高诊断性能，其中最显著的要数多参数MRI了，并且MRI可与其他技术结合：（1）通过软件将MRI图像与经直肠超声图像结合起来；（2）实时MRI下进行经皮粗针活检；（3）在MRI图像的层面上通过经直肠超声引导下进行前列腺连续活检。

　　具有预后意义的分子标志物及基于影像的标志物

　　现已有某些新型分子标志物基础上的方案（如Decipher、Prolaros、Oncotype DX）可区分出无侵袭性的肿瘤。如根据31种基因的结果可以在活检组织上进行细胞周期进展评分，从而预测临床进展情况及前列腺癌死亡风险。另一项对活检组织进行17种基因分析的方法则可预测前列腺切除术中不良病理特征、生化复发、转移的风险。目前有大量分子标志物基础上的方案可从活检中Gleason评分3+3的病变区分出前列腺切除后可能为Gleason评分3+4的病变或更具侵袭性的病变。这些方案均有助于提供更多预后信息。

　　一定的临床背景下，MRI结果也可能具有预后意义。前列腺影像报告和数据系统（Prostate Imaging Reporting and Data System）评分较高的情况下，80%以上会具有有临床意义的病变；当然，MRI阴性也有阴性预测意义。此外，MRI结果还可用于指导不治疗患者进展的监测。

　　分子标志物及基于影像的分子标志物用于临床，仍是一个有待开发的领域，尤其是前列腺癌病理风险分层级相应治疗有所更新的当下。

　　前列腺癌分期的更新

　　尽管有一定局限性，但仍推荐应用99m锝亚甲基二磷酸盐骨扫描及CT或MRI横断面成像对具有转移风险的前列腺癌患者（如临床分期T3-T4期、PSA>20ng/mL、淋巴结受累风险>10%）进行评估，也可考虑用于具有复发可能的患者（如前列腺切除后PSA>0.2ng/mL、或较放疗后最低值升高2ng/mL）。

　　PET结合分子或功能性成像方面也正在研究中。多种放射性示踪剂可在前列腺癌中表现出活性，FDA已批准了其中的三种：C-胆碱-PET-CT、18F-fluciclovine-PET-CT、18F-sodium-PET-CT。三者敏感性及特异性有一定差异，如C-胆碱-PET-CT的敏感性和特异性受病变情况（如局灶性、淋巴结转移、远处转移）及PSA水平影响，18F-fluciclovine-PET-CT在敏感性和特异性方面比C-胆碱-PET-CT均衡，而18F-sodium-PET-CT则仅局限于骨转移时敏感性和特异性较好。除此之外，基于前列腺特异性膜抗原的PET-CT及PET-MRI比现有的各种方案都表现更好一些，尤其是PSA水平低的患者、以及用于检出局部淋巴结转移时。

　　治疗新进展

　　竞争风险（competing risk）及共同决策制定

　　前列腺癌是否进行治疗，以前要考虑患者预期寿命以及死于其他原因的风险。如美国的前列腺癌预后研究（Prostate Cancer Outcomes Study）数据表明，一般人群根据年龄的不同，10年内死于前列腺癌的风险为3-18%，而具有任意并发症者因其他原因导致的10年死亡率则不低于33%。

　　患者的意愿在医疗决策的制定中也越来越重要，尽管有相关的meta分析表明共同决策制定对健康预后的影响极小，但最近也有研究表明共同决策制定可以改善治疗选择。

　　局灶性前列腺癌的治疗

　　确诊为局灶性前列腺癌（是指无局灶淋巴结转移或远处转移）者主要有三种处理方案：期待疗法、手术、放疗。

　　期待疗法（指监测前列腺癌是否进展、而不进行针对性治疗）包括随访观察、积极随访。随访观察是指对症姑息治疗，而积极随访则包括连续监测PSA、体检、前列腺活检，以及这些方案的联合应用，以期检出病变进展并对病变明显进展者进行治疗。

　　对于前列腺癌表现显著者（如PSA>10ng/mL、经直肠指诊可触及结节者），手术及放疗仍是有效治疗方案。当然，手术及放疗方面也有一定进展，如手术已由以前的前列腺开放性根治切除手术、逐渐到现在的机器人手术前列腺根治切除。放疗方面则调强放疗逐渐取代了三维适形放疗：这两种放疗方案均需计算机软件及横断面成像制定放疗计划，但调强放疗更适于不规则的器官。此外还有超分割放疗方案等，但有研究表明超分割方案会导致急性肠炎及后期尿路不良影响增加。立体定向放疗则是超分割方案的极致：通过专业的影像学引导、通过5-7次施加一定的放射剂量。也有研究表明大剂量率的近距离放疗局部控制率较好而局部受照剂量低于标准剂量。

　　此外，随着影像学技术的进步以及对治疗相关副作用更小的追求，冷冻治疗、高强度超声聚焦、激光消融等方案层出不穷，但不同方案的治疗成功率不一，有些会有肿瘤残余。部分患者可能可以进行联合治疗。有临床指南建议在放疗的同时进行雄激素剥夺治疗，尤其是有明显病变者。放疗也可以与手术结合，在术前或术后进行放疗。

　　转移性前列腺癌的治疗

　　转移性前列腺癌患者的一线治疗方案仍是雄激素剥夺治疗，不过这一方案有一定毒性，除已知副作用（如降低骨密度、代谢改变、影响性功能、潮热等）外，也有心脏并发症及认知功能障碍的报道。不过，有meta分析未发现雄激素剥夺治疗与心血管死亡之间有相关性，而析因分析表明心脏发病可能是那些此前就有健康问题的患者。有鉴于此，目前已有间断性雄激素剥夺治疗的研究；当然也有meta分析表明这一方案在疾病进展、癌症特异性生存率、总生存率方面并不优于连续雄激素剥夺治疗。

　　也有研究对多西他赛和雄激素剥夺治疗进行了比较，结果表明多西他赛可以提高生存时间的中位数、延迟进展、延长生化复发的时间等，尤其对病变体积较大者（精囊腺转移、或≥4处的骨转移且≥1处为椎体或骨盆）获益更加明显。

xiaofeng

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