甲状腺微小乳头状癌98例临床病理分析

阳光56

来源：91360智慧病理网
投稿作者：张小伟（东阳市人民医院病理科）

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【摘要】目的：探讨甲状腺微小乳头状癌的临床病理特点、诊断要点及治疗。方法：回顾性研究我院2008～2016年98例原发性甲状腺微小乳头状癌，光镜观察其形态特点。结果：癌灶呈结节状或瘢痕放射状，边界不清，灰白色或者灰黄色，质地偏硬，直径为0.1～1.0cm，癌组织有复杂分支乳头状结构及毛玻璃核、核内包涵体、核沟，纤维间质反应及砂粒体。结论：甲状腺标本以0.5cm剖开，仔细观察，多取材、连续切片可提高检出率，减少漏诊，对病变甲状腺腺叶切除，预后良好。

　　【关键词】乳头状癌；微小；甲状腺

　　甲状腺乳头状癌是甲状腺最常见的恶性肿瘤。微小乳头状癌是甲状腺癌的一个亚型，根据WHO诊断标准，直径≤1.0cm的甲状腺乳头状癌称为甲状腺乳头状微小(papillary thyroid micro carcinoma PTMC)。因其病灶小，一般无临床症状，各种辅助检查难以明确诊断，往往因其他甲状腺疾病手术治疗或出现颈部淋巴结转移而明确诊断，由于病灶体积微小(直径≤1cm)，在大标本检查时不易发现病灶。本文通过对我院98例PTMC病理切片进行回顾性研究并结合文献进行分析，旨在加深对其病理组织学的特点，鉴别诊断，预后及治疗方法等进行探讨。

　　1资料与方法

　　1.1 一般资料 收集我院病理科2008～2016年间因甲状腺病变行外科手术切除发现最大直径<1cm的微小乳头状癌标本98例，98例中，男性22，女性76例，男女比约为1：3.5，年龄23岁～68岁，中位年龄45岁，临床症状及术前检查，98例患者中，13例患者因颈部无痛性肿块就诊，85例无意中体检发现。

　　1.2 方法 标本全部经4%福尔马林固定，固定时间大于6小时，以间隔0．4cm左右常规书页状剖开取材，常规脱水，石蜡包埋，HE染色，光镜观察。由我科两位副主任医师同时复习全部切片及存档资料。

　　1.3 免疫组化  98例PTMC患者均行CKl9，Galectin-3，HBME-1免疫组化。EnVision二步法，切片浸于3% H2O2溶液中3min，高压抗原修复10min，冷却至室温，充分水洗，磷酸盐缓冲液（phosphate buffer saline，PBS）浸洗，3min×3次；甩去多余液体，加人单抗4℃过夜，PBS浸洗，3min×3次；甩去多余液体，滴加通用型二抗-HRP聚合物，37℃，30min；二氨基联苯胺（diaminobenzidine，DAB）显色2min，在显微镜下观察显色情况，苏木素复染，0.1%盐酸酒精分化，PBS冲洗返蓝，乙醇脱水、透明、中性树胶封固。以正常小鼠血清代替一抗作替代对照，以PBS作空白对照。所用抗体均购于上海基因科技有限公司。

　　2 结果

　　2.1 大体检查 98例均为棕红色甲状腺组织内见小的边界不清的灰白色结节，按瘤体大小分成二组，其中0.1～0.5cm82例、0.6～1.0cm16例，其中11例囊实性，于实性区见灰白色结节。91例为单发，7例为2个病灶。结节位于甲状腺，实质内74例，被膜下9例，钙化区15例。肿块剖面呈灰白、灰黄色，部分可见乳头状结构，边界不清，有的呈放射状瘢痕状，无明显包膜，质地偏硬，大部分呈实性，偶见囊实性，部分有砂粒感。

　　2.2 镜下所见  98例均为PTMC，与原诊断完全一致，79例为经典的PTMC，即在纤维结缔组织中见散在浸润性生长的乳头状癌，并向周围组织内浸润性生长。癌细胞大部分排列成乳头状，部分滤泡或实心团块状。肿瘤的基本结构为有纤维血管轴心的乳头，有多级分支，表面被覆单层立方或柱状上皮细胞，分化良好，核分裂象罕见，核圆或卵圆形，增生重叠成假复层，排列极向紊乱，大部分细胞核呈毛玻璃样改变，可见核沟及核内包涵体，可见砂粒体形成。大部分病例均有纤维间质反应。5例为滤泡型乳头状癌，癌细胞排列呈小滤泡状，无明显乳头形成，滤泡结构异型，排列不规则，并出现背靠背及共壁现象，细胞核呈明显乳头状癌的特点，即有明显的毛玻璃样，大部分可见核沟和偶见核内包涵体，14例乳头和滤泡混合存在。在98例病变中合并结节性甲状腺肿74例，甲状腺瘤2例，桥本氏病17例，亚急性甲状腺炎5例。

　　2.3 免疫组化 CKl9阳性98/98（100%）例，Galectin-3阳性51/98（52%）例，HBME-1阳性64/98（65.3%）例。

　　3 讨论

　　3.1 临床特点  PTMC好发于青壮年，发病年龄30～49岁，并有年轻化趋势，女性明显多于男性，儿童少见。该瘤生长缓慢，病程较长，缺乏明显的临床特征。常常发生于原有甲状腺疾病的基础上，如结节性甲状腺肿，甲状腺腺瘤，桥本氏病，亚急性甲状腺炎，甲状腺功能亢进等疾病行甲状腺切除术后病理标本检查时发现，少数可以颈部淋巴结转移为首发症状。傅晓丹等[1]分析254例PTMC发现PTMC好发于女性，发病年龄集中在41～50岁；直径≥0.5～1.0cm较易颈部淋巴结转移，但预后良好，桥本甲状腺炎与甲状腺乳头状癌的发生发展关系存在不确定性。PTMC术前正确诊断率较低，近年来国内外采用B超引导下细针穿刺细胞学检查或穿刺活检术，大大提高了PTMC的术前诊断率。袁静萍等[2]分析82例细针穿刺细胞学与33例粗针穿刺组织检查认为在诊断甲状腺结节良、恶性方面均具有较高的准确性、敏感性、特异性，但细针穿刺细胞学更经济、安全、方便，临床应用更广泛。对淋巴瘤或交界性肿瘤，粗针穿刺组织学结合免疫组化更占优势。戴璇璇等[3]分析75例触诊阴性的甲状腺结节行B超引导下的细针穿刺活检，结果显示B超引导下的细针穿刺细胞学检查对其有较高的诊断价值。

　　3.2 临床病理特点  结合文献及本组资料PTMC有如下临床病理特点：肿瘤大体多数呈结节状、放射疤痕状，无完整包膜，灰白或灰黄色，质地较硬，少数呈局部钙化结节和多灶性结节。镜下肿瘤一般呈乳头状，乳头可多可少，部分乳头状癌全为乳头状结构，大多数伴有滤泡结构，甚至全部为滤泡状结构，本文79例为纯乳头结构。乳头状癌应具备的特征性病变：（1）核重叠：细胞增生呈复层，核有增大。（2）毛玻璃样核：核染色质细致而弥散，核染色淡，呈毛玻璃样，核膜较清晰增厚，核仁小或不见核仁。（3）核内假包涵体：为胞浆突核内而形成的边界清楚的嗜酸性包涵物。（4）核沟：是由于核形状高度不规则，核膜折叠而成。但在实际工作中不一定全部具备这些特征，有的病例这些特征不典型，但细胞核染色深，细胞生长活跃。肿瘤内或肿瘤旁间质纤维反应是PTMC的突出特点。近年来文献报道对乳头状癌的诊断标准已从乳头结构转向细胞参数，即肿瘤组织中可见乳头结构，即使很小的乳头成分或纯粹滤泡结构，只要见到瘤细胞呈重叠特征、毛玻璃样核、核沟、核内假包涵体等结构，即可诊断为乳头状癌。

　　3.3 PTMC冰冻诊断 由于冰冻切片取材的局限性及冰冻切片极易易造成冰晶假象，因此在冰冻切片中不能单以毛玻璃核、假包涵体、核沟等作为诊断依据，需结合大体形态，间质纤维化程度，以及充分认识甲状腺良性疾病与甲状腺癌发病率的关系。有文献报道桥本氏病伴发甲状腺癌的发病率高达10%～15%[4]，因此，对于甲状腺良性疾病患者，要警惕有微小癌的可能，如冰冻无法明确诊断，应与手术医生及时沟通。甲状腺标本行冰冻检查时应强调遵循取材规范，注意对送检标本的全面检查，包括平行及书页状的切开，每片厚度不应超过0.5cm，应对每片组织仔细检查，轻柔的触摸是否有小结节，尤其注意白色小结节、结节是否有包膜、包膜情况、结节与周围甲状腺之间的关系等[5]。

　　3.4 PTMC的鉴别诊断 鉴别诊断上应与结节性甲状腺肿、甲状腺腺瘤等甲状腺良性病变伴有局灶性乳头状增生鉴别。乳头状增生没有明显的纤维血管轴心，乳头分支为低级别乳头，一般在二级以下，且细胞较小，无明显复层拥挤排列，无异型，间质无明显纤维化，罕见砂粒体。

　　3.5 免疫组化在PTMC中的应用  有研究发现CKl9在甲状腺乳头状癌诊断和鉴别诊断中具有重要意义，特别是在典型的乳头状癌中染色最强，其阳性率为85.5%～100%，而乳头状增生一般为阴性，Galectin-3，HBME-1等酶标也有一定的指导意义。

　　3.6 分子病理在PTMC中的应用 大部分PTMC存在RET/PTC基因重排，部分病例存在BRAF突变及RAS突变。最常见的BRAF基因突变可在约 40%～70%的甲状腺乳头状癌中检测到，而BRAF 突变中90%以上为BRAF V600E。RET/PTC与乳头状癌的良性行为相关，与携带BRAF及RAS突变的乳头状癌相比，具有RET/PTC，特别是RET/PTC的肿瘤，发展为低分化或未分化肿瘤的可能性较小，BRAF V600E突变型的甲状腺乳头状癌患者伴有较高的淋巴结转移和甲状腺外侵犯能力，并表现出侵袭性和易复发的特点，因此分子检测技术将有助于术前选择适当的PTMC进行手术治疗，决定个人化的手术范围及预测患者的预后[6]。

　　3.7 治疗与预后 PTMC生长缓慢，不论有无区域淋巴结转移,预后较好，治疗首选外科手术切除。虽然观察随访是PTMC治疗的可选项之一，但对要求手术治疗的，有高危征象的PTMC如肿瘤紧邻气管者、肿瘤位于甲状腺腺叶背侧容易浸润喉返神经者、甲状腺细针穿刺提示组织学分级高的肿瘤、有局部转移或远处转移者及随访中肿瘤增大或发现淋巴结转移者，手术治疗是必须的[7]。关于切除范围一直存在争议，有学者主张常规行同侧颈淋巴结预防性清扫，而有的学者仅主张在淋巴结触及的情况下行治疗性颈淋巴结清扫术。部分学者研究认为，PTMC患者未扪及淋巴结肿大者行预防性颈淋巴结清扫是无益的，而扪及淋巴结肿大者必须做治疗性清扫术。作者认为，PTMC的治疗应根据患者的具体情况而定，手术时由外科医生取中央区淋巴结做冰冻切片是必要的，未发生淋巴结转移的患者行患侧腺叶切除，术后密切随访，而对有淋巴结转移的患者应行甲状腺次全或全切及颈部淋巴结清扫，以防复发和转移。对于术中快速冰冻病理未提示任何恶性肿瘤证据的甲状腺术后意外发现的PTMC，是否需要二次手术仍存在一定争议，目前大部分研究认为无需二次手术。杨猛等[8]研究19例术后意外PTMC均表现为低侵袭性，未行二次手术，无手术并发症，住院时间短，治疗效果可靠。

xiaofeng

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