乳腺神经内分泌肿瘤

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　　翻译：王彬译（南京市第一医院）  黄文斌（校）

　　乳腺原发性神经内分泌肿瘤（NETs）是乳腺癌一种独特但罕见的亚型。1963年Feyrter和Hartmann基于乳腺黏液癌的阳性银染色而首次描述了乳腺癌的神经内分泌分化这一概念。1977年，Cubilla和Woodruff发表了首个病例系列并将其称为乳腺原发性类癌。Azzopardi等在1982年基于阳性的改良银染色和电子显微镜下证实有神经内分泌颗粒，而将这些肿瘤称为嗜银性癌。直到1985年，Bussolati等证明了在这些肿瘤中存在阳性嗜铬素A染色，提供了激素产生的结论性证据。Sapino等在2001年提出了乳腺NETs的首个诊断标准，建议神经内分泌标记物（特别是嗜铬蛋白和突触素）表达大于肿瘤50%时应归类为乳腺原发性神经内分泌癌。2003版《乳腺及女性生殖器官肿瘤病理学及遗传学》WHO分类认可了这一分类并采纳了Sapino等提出的诊断标准。2003版WHO分类将神经内分泌癌分为实体性神经内分泌癌、小细胞/燕麦细胞癌和大细胞神经内分泌癌。2012版WHO乳腺肿瘤分类将乳腺神经内分泌癌这一术语修订为伴有神经内分泌特征的癌。此外，人们认识到神经内分泌标记50%阳性这个阈值是武断的，这个标准被删除。伴有神经内分泌特征的癌被亚分为三组：高分化神经内分泌瘤（WD-NET），这是低级别肿瘤，结构上与其它部位的类癌相似；低分化神经内分泌癌（PD-NEC）或小细胞癌，与肺的同样名称相同；浸润性乳腺癌伴神经内分泌分化（IBC-NED），是通过免疫组化证实有神经内分泌分化的特殊或非特殊型乳腺癌。
　　组织发生
　　乳腺原发性NETs的组织发生主要有两种理论。第一种也是比较有争议的理论是这些肿瘤起源于本身的神经内分泌细胞的肿瘤性转化。虽然有些作者报道了良性乳腺组织中存在神经内分泌细胞，但这些发现一直备受争议和未经证实。更容易接受的理论是神经内分泌分化起源于肿瘤干细胞在早期癌变过程中分化为上皮和内分泌细胞系。这个理论被乳腺缺乏良性NETs以及神经内分泌细胞与恶性上皮细胞克隆性相关的证据所支持。
　　临床特征
　　鉴于乳腺癌诊断中并不常规使用神经内分泌标记物，以及研究中使用不同标记物阳性来确定神经内分泌分化，导致乳腺NETs的真实发病率和临床特征很难被定义。乳腺神经内分泌肿瘤占乳腺癌不足1%。根据目前的WHO分类，其临床特征与其他类型乳腺癌无显著差异。非常罕见的病例可由于异位激素的产生而出现激素分泌过多综合征。乳腺神经内分泌肿瘤主要发生于60-70岁的绝经后白人女性，然而在男性中也有罕见的病例报道。患者通常处于2期疾病，与非特殊型浸润性导管癌(IDC-NOS)患者相比更易于发生区域淋巴结转移。乳腺X线检查，NETs常表现为边界不清的不均匀致密卵圆形或分叶状肿块。比与IDC-NOS相比，NETs在影像学上更可能表现为肿块而少有钙化。NET的影像学改变与三阴性乳腺癌很相似。超声检查中，NETs常表现为不规则肿块，边界不清，后回声强化缺失。

　　病理学特征
　　在一项研究中，肿瘤大小从0.8-13.5cm不等，平均为2.7cm,这明显大于对照组的IDC-NOS（平均大小2.13cm）。大体上，肿瘤可呈浸润性或膨胀性生长，有黏液分泌者则质软和胶状。在一项回顾性分析研究中，大部分NETs被归类为WD-NET（284例中有155例，55%），其次为PD-NEC和IBC-NED，后者可能被低诊断，由于它常缺乏神经内分泌分化的组织学特征且在诊断中并非常规进行神经内分泌标记的检测。虽然WD-NET倾向于低至中等级别，但总NETs趋向是3级病变。
　　乳腺的高分化NETs被WHO定义为富于细胞的实性膨胀性巢状和梁状生长组成的肿瘤（图1，A和B），其它的结构形式如缎带状、条索状和菊形团样结构少见。肿瘤细胞可为梭形、浆细胞样或多角形，被纤细的纤维血管分隔（图1，C和D）。细胞可有丰富的颗粒或透亮的空泡状胞浆。粘液产生可能以细胞外聚集或印戒细胞的形式存在。乳腺NETs的细胞核特征不同于其他部位类癌中见到的经典性光滑核边界和胡椒盐样染色质。核通常呈多形性，核膜不规则，染色质可从均匀分布伴不明显的核仁，到核深染或伴有明显核仁的空泡状核。

　　图1 A，具有梁状生长方式的乳腺高分化神经内分泌瘤。B，肿瘤细胞强阳性表达嗜铬粒蛋白A。C，另一例高分化神经内分泌瘤由浆细胞样细胞组成，核偏位和中等量的嗜酸性颗粒状胞浆。D，肿瘤细胞强阳性表达突触素（苏木素-伊红染色，原始放大×200[A和C]; 原始放大×400[B和D]）。
　　乳腺原发性小细胞癌组织学上类似于肺的小细胞癌，特征为致密排列的深染细胞，胞浆少、流水样或挤压假象（图2，A）。核重叠不是一个显著的特征。在高达30%的浸润性导管癌中已证实有神经内分泌分化，最常见于黏液癌，特别是富于细胞亚型和实体型乳头状癌。由于神经内分泌分化不同程度存在和常有轻的细胞学特征，导致浸润性乳腺癌伴神经内分泌分化是一个具有挑战性的诊断。最常见情况下，根据黏液性组织学或实体性乳头状生长方式而怀疑神经内分泌分化。值得注意的是，浸润性小叶癌尤其是腺泡亚型，也能证实有神经内分泌分化。
　　黏液癌的组织学特征是肿瘤细胞漂浮在黏液湖中，其间可见纤细的纤维血管分隔。肿瘤至少有90%含有粘液性组织学才归类为单纯性粘液癌。神经内分泌分化多见于粘液癌的富于细胞亚型，特征为较大的肿瘤细胞群（图2，B）。
　　实体性乳头状癌是乳腺癌一种罕见的类型，肿瘤有大的境界清楚的细胞巢组成，肿瘤细胞小，形态单一，呈多角形至梭形，其间可见纤细的纤维血管分隔（图2，C）。肿瘤细胞可围绕纤维血管轴心形成假菊形团，可含透明软骨。近50%的病例中可见神经内分泌分化。当境界清楚时，这些肿瘤的周围常缺乏肌上皮细胞和明确的浸润性生长，实体性乳头状癌被界定为原位癌。虽然WD-NET倾向于低至中等级别，但总体来说NETs往往都是3级病变。

　　图2 A，乳腺差分化神经内分泌癌由致密排列的细胞组成，肿瘤细胞核质比高，细胞呈流水样。B，乳腺黏液癌富于细胞亚型由漂浮着黏液中的大的肿瘤细胞群组成。C，实体性乳头状癌由伴有纤细和透明变性的纤维血管分隔的实性细胞巢组成。D，内分泌性导管原位癌是由形态一致的细胞实性增生导致导管膨胀，伴有纤细的纤维血管分隔和栅栏状排列的核（苏木素-伊红染色，原始放大×100[A、B、C]; 原始放大×200[D]）。
　　导管原位癌也可显示神经内分泌分化。内分泌性导管原位癌（E-DCIS）是一种独特的原位癌亚型，其最常见的形态特征为导管的实性膨胀伴明显的纤维血管分隔，常见栅栏状核排列的梭形细胞（图2，D），细胞学特征与WD-NETs相似。内分泌性导管原位癌常为低级别核、核偏位，染色质开放。2/3的病例中可见到胞内或胞外的黏液分泌，偶见微腺腔和菊形团。
　　辅助研究
　　虽然形态学特征可能提示神经内分泌分化，但NET的诊断仍需要神经内分泌标记物的表达。最敏感和特异性免疫组化标记物是突触素和嗜铬蛋白A，神经元特异性烯醇酶（NSE）和CD56可表达阳性但缺乏敏感性和特异性。高分化NETs和PD-NECs比IBC-NEDs更可能显示弥漫性神经内分泌标记物阳性表达。近50%PD-NECs表达嗜铬粒蛋白和突触素阳性，100%表达NSE。应用电镜在超微结构下也可以证实神经内分泌分化。电镜下，NETs显示致密核颗粒，对应于嗜铬蛋白表达，透明的突触前小泡对应于突触素表达。
　　大多数WD-NETs及超过50%的PD-NECs的激素标记物表达阳性。大多数NETs归入luminalB分子亚型，呈雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）阳性，HER2阴性。有研究表明，NETs比IDC-NOS更可能表达ER、PR。Wei等证实NETs的ER、PR阳性率分别为92%(68/72)和69%(51/72)，而在IDC-NOS中ER和PR阳性率分别为72%(3696/5165)和57%(2950/5165)。乳腺低分化NECs，类似于其它部位的小细胞癌，常表达甲状腺转录因子1（TTF1）。近45%低分化NETs也表达雄激素受体，常与巨囊性病液体蛋白15（GCDFP15）共同表达。
　　鉴别诊断
　　乳腺NETs的鉴别诊断很广，包括良性和恶性病变。其中最主要的鉴别诊断是必须排除乳腺外转移性神经内分泌肿瘤。
　　乳腺的转移瘤占乳腺肿瘤的不到1%，最常见的是来自对侧乳腺的血道转移。转移性神经内分泌肿瘤占乳腺转移性肿瘤的1%至2%。原发性和转移性乳腺神经内分泌肿瘤在形态学上基本类似，在缺乏以前的或同时发生的乳腺外肿瘤等临床病史情况下，它们的区分具有很大的挑战性。在一篇综述中，高达44%（8/18）乳腺转移性神经内分泌肿瘤被误诊为原发性乳腺肿瘤。鉴别原发性与转移性神经内分泌肿瘤是避免误诊和不必要的手术及药物治疗的关键。约68%（15/22）原发性NETs伴有DCIS，这是原发性乳腺肿瘤最有说服力的证据。在高分化肿瘤存在核的非典型或多形核支持乳腺原发性神经内分泌肿瘤。一组免疫组织化学染色可以帮助区分这两种病变。由于原发性和转移性肿瘤都显示神经内分泌分化，因此神经内分泌标记物没有价值，ER和PR也是，它们可在转移性肿瘤中表达阳性。乳腺原发最特异的标志物是GATA3、mammaglobin和GCDFP15，它们在继发性肿瘤中表达阴性。TTF1在来自于肺的转移灶中约70%（7/10）阳性；CDX2在胃肠道来的转移灶中阳性表达为100%。虽然乳腺原发性神经内分泌肿瘤CDX2表达持续阴性，但强TTF1阳性可见于低分化乳腺NETs中。
　　乳腺癌的神经内分泌分化在常规诊断中常被忽视。Tang等报道神经内分泌分化在近69%（51/74）的乳腺癌中忽略。考虑到乳腺原发性NETs不一致的神经内分泌特征，以及缺乏神经内分泌标记物的常规检测，这种误诊率并不令人惊讶。巢状或梁状结构的形态学改变，神经内分泌分化的核或细胞质特征，黏液的产生，或实体性乳头状生长方式应促使病理医生进行神经内分泌标记。将NET误诊为IDC-NOS在此时似乎看起来没什么影响，关于对神经内分泌分化的临床和预后意义尚未达成共识。
　　E-DCIS和实体性乳头状癌的鉴别诊断包括普通导管增生（UDH）。实体性乳头状癌和E-DCIS中见到的实性生长方式和和细胞流水样排列与UDH很相似。神经内分泌标记物阳性证实了E-DCIS或实体性乳头状癌的诊断，因为这些标记物不会在任何乳腺良性病变中表达。CK5/6阴性和弥漫性ER阳性也可排除UDH。不同于UDH，实体性乳头状癌常缺乏肌上皮细胞层，肌上皮标记物（平滑肌蛋白和p63）阴性。　　
　　治疗和预后
　　乳腺原发性NETs的分级、分期和治疗还没有特异性指导原则。最近WHO分类指出分级可能不具有临床意义。建议乳腺NETs按照普通性乳腺癌相同的方法进行分期和治疗。外科手术治疗像普通性乳腺癌一样基于肿瘤的位置和分期。建议WD-NET和IBC-NED病人接受与传统乳腺癌病人类似的细胞毒性疗法，而PD-NEC病人可以采用与肺小细胞癌相同的治疗方法。激素治疗的使用应根据受体状态。在两项研究中，接受内分泌治疗和放疗的乳腺NETs病人的总生存率（OS）和无病生存率均高于未接受治疗的患者，而接受化疗的患者生存率和无病生存率低于未接受治疗的患者。对化疗反应差被假设是由于化疗耐药常见于其他部位的神经内分泌肿瘤，或缺乏适当的治疗方案。乳腺NETs的预后至今还没有达成一致意见。在文献中有矛盾的结果，可能是由于病例数量有限和不同的纳入标准，大部分研究结果提示乳腺NETs预后差。Cloyd等首次根据组织学亚型来确定NETs的预后。根据相同分期，乳腺NETs的五年生存率低于IDC-NOS。高分化NETs和IBC-NED有相似的五年生存率和疾病特异性生存率（DSS），而PD-NEC有明显较差的五年生存率和疾病特异性生存率。在另一项研究中，神经内分泌分化被认为是OS和DSS独立的不良预后因素。乳腺神经内分泌肿瘤比IDC-NOS有明显更高的局部和远处复发率。
　　结论
　　乳腺癌是一种异质性疾病，由许多不同亚型组成，具有不同的临床特征。乳腺神经内分泌肿瘤是一种独特的亚型，WHO于2003年首次确认。乳腺神经内分泌肿瘤包括三种亚型：WD-NET，IBC-NED和PD-NET。由于这些肿瘤罕见，诊断需要排除乳腺外部位转移而来的肿瘤。这种疾病实体由于缺乏诊断所需要的神经内分泌分化的程度的共识，以及常有限的神经内分泌分化的细胞学证据。NETs的确诊主要取决于结构，较少依赖于其他部位神经内分泌肿瘤中见到的神经内分泌分化的核特征。虽然对这种疾病实体的临床或预后意义达成一致意见，但大多数采用更新的标准研究提示NETs比IDC-NOS预后差。
　　原文出处：Rosen LE, Gattuso P. Neuroendocrine tumor of the breast. Arch Pathol Lab Med. 2017;141:1577–1581