乳腺梭形细胞病变的病理诊断及进展（一）

陈诺

　　乳腺梭形细病变包括反应性增生结节、良性、交界性和恶性肿瘤，其形态学、临床、影像学和免疫组织化学特征常常相互重叠。作为手术治疗前的一种诊断方法, 组织芯活检的使用日益增多, 对梭形细胞病变的正确诊断是合理治疗的关键。由于更为精确地影像学手段的应用, 合理采用免疫组化等辅助诊断方法, 使许多梭形细胞病变得以确诊。总体而言，对梭形细胞病变的诊断, 基本方法是判断病变中是否纯梭形细胞抑或混有上皮性成份，因此，可分为两大类：单形性梭形细胞病变及双相型梭形细胞病变，前者又可分为三类：1、形态温和的纯梭形细胞病变：包括活检后梭形细胞增生（反应性梭形细胞增生结节），纤维瘤病，肌纤维母细胞瘤，假血管瘤样间质增生，富于细胞性血管脂肪瘤，炎性肌纤维母细胞瘤，孤立性纤维性肿瘤，高分化血管肉瘤，神经鞘瘤、平滑肌瘤等其他间叶源性肿瘤，梭形细胞（纤维瘤病样）化生性癌。2、单形性恶性病变：梭形细胞化生性癌，肌上皮癌，肌纤维母细胞肉瘤，平滑肌肉瘤等其他间叶源性肉瘤，转移性肿瘤。3、多形性恶性病变：梭形细胞化生性癌，肌上皮癌，多形性横纹肌肉瘤等其他肉瘤，多形性未分化肉瘤，转移性肿瘤。后者双相型梭形细胞病变包括：叶状肿瘤、纤维腺瘤、肌上皮癌、化生性癌等。
　　诊断时应从以下几个方面考虑可以作出准确诊断：
　　1、细胞核异型：高级别核异形提示恶性，鉴别诊断包括为化生性癌，肉瘤，恶性黑色素瘤等转移性梭形细胞肿瘤。 相反，缺乏或低级别核异形可能代表一种反应性，良性或低度恶性病变。核分裂易见，包括非典型，是高级别化生性癌和其他恶性梭形细胞肿瘤的特征。 虽然有些反应性梭形细胞病变，如活检后梭形细胞增生，核分裂可能易见，这些通常是正常形式，与细胞核非典型无关。
　　2、组成细胞：纯梭形细胞，或混合与其他细胞，包括脂肪细胞，平滑肌或横纹肌细胞，炎症细胞或实质成份，包括上皮细胞和肌上皮细胞细胞，导管和/或小叶。
　　3、生长方式：束状，车辐状，弥漫或旋涡状。
　　4、边界：清楚或不清楚（浸润性边界）。
　　5、细胞密度：低、中或高。
　　6、免疫组化：对疑难病例非常重要，免疫组化对特异性病变的诊断、排除其他诊断具有重要意义，如免疫标记提示上皮分化对梭形细胞化生性癌的诊断有重要价值。其他特点：梭形细胞细胞之间存在宽大的透明变的胶原纤维是肌纤维母细胞瘤的一个重要特征。 坏死通常见于高级别恶性肿瘤。乳腺组织周围存在导管原位癌或浸润性癌有利于梭形细胞化生性癌的诊断。 一些梭形细胞化生性癌与乳头瘤或放射状瘢痕有关。患者年龄，病变大小，与皮肤和深层结构的位置关系、肿物生长速度对诊断也非常有价值。 简而言之，乳腺梭形细胞病变可以分类为温和的梭形细胞病变和恶性梭形细胞病变。
　　需要强调的是，由于梭形细胞化生性癌形态改变复杂多变，可以出现反应性病变、良性软组织病变/肿瘤及肉瘤各种形态学改变。因此，在日常工作中必须首先排除梭形细胞化生性癌，才考虑其他诊断。
　　1、反应性梭形细胞结节（活检后梭形细胞增生）：均有因乳腺病变而行针吸细胞学和/或细针穿刺组织病理学检查的历史。检查后6-38 天(平均16.4 天)行病变切除活检。:病变大小1.5-9 mm(平均3.9mm), 结节状, 无包膜, 少数病例界限清楚, 大多数病例局部有浸润性边缘。梭形细胞排列呈束状, 局部可见车辐状结构, 中间混杂有薄壁血管和纤细的胶原纤维。梭形细胞有丰富的胞质, 核呈空泡状、卵圆或长形, 核仁1-2 个。绝大多数病例核有中度至明显多形性, 核分裂罕见, 平均0-1个/10HPF 。可见混合性炎细胞浸润, 主要为巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞, 几乎所有病例存在吞噬含铁血黄素的巨噬细胞和泡沫状细胞。此外, 部分病例可见埋陷的腺体或瘤细胞。
　　免疫组化:梭形细胞SMA 、MSA 和vimentin 阳性,AE1/AE3 和高分子量角蛋白阴性。
　　2、纤维瘤病：是以纤维母细胞和肌纤维母细胞增生的交界性间叶肿瘤，年龄分布较广泛，但主要见于30-50岁的年龄段。也可见于男性，部分与Gardner综合征有关。临床上，患者可被扪及一质地较硬的肿块，易被误诊为恶性。肉眼观察，肿瘤质硬、灰白色的肿块，边界清楚，也可呈现放射状的聚集。镜下可见瘤组织特征性地由大小形状一致的核呈卵圆或锥形的梭形细胞交错排列构成，形成片状、束状和席纹状结构。细胞丰富区通常位于肿瘤边缘，中心区可发生不同程度的纤维化及玻璃样变，细胞异型性不明显，核分裂缺如或极少。细
　　胞和胶原的比例与年龄相关，年龄越轻，细胞成分愈多，胶原愈少；更年期和停经后胶原较多，呈瘢痕疙瘩样的胶原带；而育龄期则可出现间质水肿，且较绝经后的病例瘤细胞更具浸润性，并倾向局部复发。病变周围展现特征性的指状浸润性生长，部分扩展到周围脂肪组织中，大约50%的病变有局部淋巴细胞浸润，在边缘处最为明显。
　　免疫组化示角蛋白染色阴性，但对β-catenin反应呈核阳性；vimentin也呈阳性，而ER、PR、AR及desmin呈阴性。该病变镜下呈浸润性生长，在大体上难以与正常乳腺组织相区别，故纤维瘤病可能会术后复发。
　　3、肌纤维母细胞瘤：乳腺肌纤维母细胞瘤少见，一般发病年龄较大。通常为单侧乳腺孤立性肿块。
　　镜下该肿瘤有多种组织学类型：
　　（1） 经典型: 肿瘤界限清楚, 有假包膜,细胞呈梭形, 细胞温和均匀一致, 排列呈片状或宽束状,  宽大透明变的胶原束分布在其中, 核分裂少见或缺乏。少数病例可出现软骨样分化和血管周围的淋巴、浆细胞浸润, 亦可有脂肪组织和( 或) 具有浸润性边缘, 肿瘤内混有乳腺组织。
　　（2）胶原化型( 纤维型) : 梭形细胞分布在胶原化的间质中。缺乏经典型中的宽大透明变的胶原束。可出现类似于假血管瘤样间质增生的裂隙状结构。
　　（3）上皮样型: 多边形或上皮样细胞占优势, 排列呈巢状, 也可和梭形细胞相混杂。具有硬化性间质时, 上皮样细胞可呈“ 线状”排列, 和浸润性小叶癌类似。
　　上皮样细胞desmin阳性,CD34阴性或阳性, SMA和CK阴性。
　　（4）富于细胞型: 富于梭形细胞, 缺乏胶原束, 可有浸润性边缘。desmin和SMA阳性。
　　（5）浸润型: 纤维间质里有梭形、卵圆形或上皮样肿瘤细胞, 浸润周围脂肪组织和乳腺组织。某些病例瘤细胞有沿血管周围排列倾向。
　　（6）肌样型: 瘤细胞类似于分化好的平滑肌细胞, 可有软骨分化。desmin和SMA阳性,CD34阴性。
　　其他少见类型：蜕膜样型、粘液型，富于粘液水肿间质、神经鞘瘤样、伴奇异核等，应熟知其形态学变异，对正确诊断非常有帮助。
　　免疫组织化学: 肿瘤细胞vimentin、desmin、a-SMA通常阳性。CD34、BCL2、CD99、ER、PR、AR不同程度阳性。
　　4、假血管瘤样间质增生：PASH是较常见的瘤样病变，存在于许多良、恶性乳腺肿瘤中，包括乳腺癌、错构瘤、纤维腺瘤和叶状肿瘤。常表现为无痛性肿块。预后良好，虽然手术切除后部分病例可复发，但一般无进展趋势。组织学特点为小叶间广泛瘢痕样纤维组织增生，其内有不规则的裂隙样间隙(类似毛细血管)，间隙腔内没有红细胞，其壁被覆内皮样梭形细胞，并可有轻度异型性，核分裂罕见。梭形细胞明显增生时，可呈上皮样，聚集呈丛状或束状，称之为束状型PASH。病变常围绕乳腺小叶，小叶间隙增宽，也可长进小叶内，但小叶结构一般存在。通常缺乏炎细胞。vimentin和CD34阳性，SMA和desmin不同程度阳性，一般PR阳性，ER阴性。诊断PASH须与血管肉瘤、纤维上皮性肿瘤等鉴别。血管肉瘤以丛状、吻合分支状的血管弥漫性浸润生长为特点，衬覆的内皮细胞大，核深染或呈泡状，核分裂增多，CD31和ERG阳性。而PASH的裂隙常为非开放性，其内无红细胞，不破坏小叶单位也不浸润脂肪，衬覆细胞CD34阳性，但CD31和ERG阴性。细胞性纤维腺瘤和叶状肿瘤也可出现局灶性或较广泛的PASH，但其整体仍具有纤维上皮性肿瘤的背景特点。但在纤维上皮性肿瘤PASH明显广泛且梭形细胞增生活跃时，则要考虑叶状肿瘤(甚至恶性)可能。此外，束状型PASH梭形细胞可呈上皮样、巢一片状分布，借助CK及p63阴性，可与纤维瘤病样梭形细胞化生性癌鉴别。

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