SMILE

阳光56

12例复层产黏液上皮内病变伴浸润性癌的免疫组化及超微结构特征（编译）

张丽华  CSP2017GYN  1周前
研究内容
2000年Park等首次描述了一种罕见的柱状上皮细胞宫颈肿瘤，即复层产黏液上皮内病变（Stratified mucin-producing intraepitheliallesion，SMILE），它的形态学特征与HSIL和AIS重叠，，被认为是原位腺癌或原位腺鳞癌的一种变异形式。IMP3是胰岛素样生长因子Ⅱ蛋白家族成员，常用于标记AIS、HISL和浸润性癌。近来，Boyle等人在他们的研究中发现IMP3在 SMILE和HSIL中均为阴性表达，他们认为SMILE更类似于鳞状上皮肿瘤而不是腺癌。最近，Lastra等人报道了与SMILE相似改变的浸润性癌，提出了SMILE的浸润形式：“宫颈浸润性复层产黏液性癌（ISMC）”。然而，SMILE和ISMC的免疫组织学特征并没有很好的阐明。因此Onishi等研究了12例伴或不伴有浸润性癌成分SMILE的免疫组化特征，并对1例进行了超微结构观察。（Onishi J,et al. Stratified mucin-producing intraepithelial lesion with invasive carcinoma: 12 cases with immunohistochemical and ultrastructural findings. Hum Pathol. 2016,55:174–181.）下面为该文的主要内容编译，与大家分享。
本研究回顾性复习了Miyazaki医院治疗的445例诊断为宫颈肿瘤病人的样本，其中排除了宫颈活检和低级别上皮内病变的病例。按照WHO分类标准进行组织学诊断。SMILE为复层含黏液上皮具有鳞状上皮内病变（SIL）型结构的病变；ISMC表现为胞浆内含黏液的复层柱状细胞排列成巢团状或条索状，呈浸润性生长。
445例病人中，12例组织学为SMILE（占2.7%，平均年龄44岁，年龄范围30-66岁），12例肿瘤中3例（占25%，平均年龄37岁，年龄范围30-48岁）仅有上皮内病变，9例（占75%，平均年龄47岁，年龄范围37-66岁）伴浸润性癌成分。在仅有上皮内肿瘤组中，1例病人具有阴道出血，2例具有细胞学异常；在9例伴浸润性癌病例中，6例呈现阴道出血，3例具有细胞学异常。5例为Ib期，2例为IIb期，1例为Ia期，1例为IIa期。11例行全子宫切除，1例仅行宫颈锥切；5例接受了化疗或放疗。2例有淋巴结转移。所有病人均存活（平均随访43个月，随访时间13-126个月）。
浸润性肿瘤最大径为 0.5-5cm（平均直径：2.6cm）。3例具有ISMC的病例肿瘤直径约为2.5-5cm（平均直径3.5cm），呈现典型的息肉样和外生性生长。切面白色或黄灰色，局部出血和坏死。绒毛腺性腺癌（病例11）表现为外生性和绒毛样生长方式。
SMILE的组织学特征为复层上皮细胞，其结构与HSIL相似，具有胞浆内黏液，部分区域黏液产生显著。腺腔内病变（累及腺体）常见。所有的SMILE都与其他上皮内病变相关，包括HSIL（8例，67%）和AIS（共11例，92%，9例为普通型，2例为肠型），可见SMILE与AIS（3例）或HSIL（3例）之间的融合或移行。9例（75%）浸润性癌中，包括5例腺癌、2例腺鳞癌、1例腺癌伴独立的鳞癌成分以及1例大细胞神经内分泌癌（LCNEC）；5例腺癌包括3例ISMC、2例普通型腺癌及1例绒毛腺型癌。8例从SMILE直接浸润性生长或存在过渡性病变。与SMILE特征类似，部分ISMC区域显示呈栅栏状排列的细胞巢和胞浆内黏液。
免疫组织化学染色结果显示，所有的SMILE都弥漫强阳性表达p16，Ki-67增殖指数高（平均77%）。所有的SMILE CAM-5.2染色阳性，但p63和CK 5/6染色为阴性，或者仅局部弱阳性。在9例SMILE、所有的AIS以及1例HSIL中IMP3染色局灶阳性。ISMC病例中p16、CAM-5.2也都弥漫强阳性表达，部分区域IMP3阳性，但p63和CK5/6染色显示阴性或局灶弱阳性。
HPV原位杂交显示所有SMILE病例出现核内信号，这些信号也可在HSIL、AIS和包括ISMC在内的浸润性癌中观察到。PCR检测出5个病例含HPV18E7 产物，1个病例含HPV16E7产物。
采用电镜研究了其中的1个病例，SMILE显示复层细胞。细胞表面可见许多微绒毛，但纤毛并不明显。细胞质内具有丰富的线粒体和粗面内质网，但缺乏张力微丝。ISMC也表现为复层结构，这些细胞有着细长不规则的细胞核，胞质中含丰富的线粒体和粗面内质网，可见初级细胞连接，缺乏张力微丝。部分ISMC细胞可见胞浆内黏液空泡。

讨论
SMILE是一种不常见的上皮内病变，但其发病率可能被低估或被错误分类。由于本研究主要回顾的病例为锥切和子宫切除的病例，同时排除了非肿瘤性病变和低级别上皮内病变，因此，SMILE在高度上皮内病变和浸润性癌中的发生率（2.7%）高于先前的报道（0.6%）。作者对仅有上皮内病变的病例（250例）分析发现，SMILE的发生率为1.2%；但他们发现31例伴有浸润性癌的病例中，ISMC的发生率为10%，仅次于普通型腺癌和胃型腺癌，认为SMILE较HSIL和AIS少见，但ISMC是浸润性腺癌的第三种最常见类型。
SMILE与AIS和HSIL关系密切，Park等报告了SMILE伴发HSIL（14例，78%）和AIS（11例，61%）的比例相近。但Boyle 等人发现SMILE与HSIL（93%）的关系更密切。作者的研究结果显示，SMILE与AIS（11例，92%）的关联比HSIL（7例，58%）更紧密。同时本研究结果还显示，SMILE具有与AIS或腺癌相似的免疫组化表达模式：CAM2.5阳性，CK5/6和P63阴性。有关IMP3在SMILE、HSIL、AIS以及鳞癌中的表达文献报道不一，本研究的结果显示，在手术或锥切标本的SMILE病变中IMP3局灶阳性表达。IMP3在浸润性癌中的表达比上皮内病变更强、更弥漫，非肿瘤性上皮中完全阴性，因此认为IMP3的表达有助于鉴别反应性或良性和恶性肿瘤、上皮内病变和浸润性癌。
关于SMILE伴发浸润性癌的发生率报道不一（Park等报告为67%；Boyle等报告为10%）。Lastra等发现，伴有SMILE的浸润性癌与SMILE形态相似，首次提出了“ISMC”的名称。他们描述了8个具有SMILE特征的浸润性癌，其中7例是单纯性ISMC，另一个是ISMC和普通型腺癌。本文中，75%（9例）的SMILE病例中有共存的浸润性癌成分。2例为单纯性ISMC，但其中1例存在分开的鳞状细胞癌成分。作者认为SMILE可能是ISMC的前驱病变。
有关SMILE或ISMC的超微结构先前未见报道，本文对1例SMILE进行了超微结构的研究，发现ASMILE和ISMC细胞中有较多的线粒体、胞浆内空泡、表面微绒毛，但缺乏张力微丝。这些超微结构是腺上皮分化的常见特征。但由于仅对1例进行了超微结构观察，因此需要进一步的研究。
SMILE的组织学鉴别诊断包括了HSIL和普通型AIS。与SMILE不同，HSIL的上皮细胞内缺乏明显的胞质透亮或空泡以及黏液染色；普通型AIS的通常表现出结构良好的腺体结构，腺体的上皮细胞呈立方或低柱状，没有明显复层结构；相较于SMILE，普通型AIS细胞的核多形和染色质深染更显著。SMILE的组织学特征也与所谓的未成熟鳞化相似，然而，与SMILE相反，未成熟鳞化在表面或表层上皮内有黏液空泡，SMILE还表现出更显著的核多形性、染色质深染、核分裂活跃、弥漫性强阳性p16染色以及高MIB-1比率。
人乳头状瘤病毒感染是大多数宫颈癌癌前病变和恶性上皮病变的病因，本研究通过HPV原位杂交显示，SMILE和浸润性癌中具有核内信号，表明HPV已整合到宿主DNA中。在应用PCR方法的研究中发现，HPV18的表达比HPV16更强。但本研究显示HPV PCR的阳性百分比低，这可能和标本类型（FFPE组织）和HPV检测类型少（只检测两种类型的HPV病毒类型）等因素有关。

译者的话：
   SMILE的文献报道少、认识尚不充足，SMILE的处理及随访尚无共识。本篇文章通过免疫组织化学和超微结构观察认为SMILE和ISMC更接近腺癌的组织学特征。他们认为SMILE是一种上皮内肿瘤，而ISMC是SMILE的一种浸润形式，SMILE可能是ISMC的前期病变。重视高危型HPV作为宫颈癌初筛的方案，不遗漏SMILE对于该疾病的进一步诊断及治疗至关重要，这需要病理医师及临床妇科医生共同的努力。

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