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[分享学习] 2019版中国乳腺癌HER2检测指南更新解读

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 楼主| 发表于 2019-3-28 16:46:03 | 显示全部楼层 |阅读模式

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  本文来源:中华病理学杂志, 2019,48(3) : 182-185.

  一、中国乳腺癌HER2检测指南更新的背景
  2014年4月,我国病理学专家和临床专家联合在《中华病理学杂志》上发布了《乳腺癌HER2检测指南(2014版)》。该指南颁布1年后,编写组又根据收到的反馈意见及日常工作中遇到的实际问题,于2015年4月发表了《乳腺癌HER2检测指南(2014版)发布一年回顾》。自2014版指南颁布以来,有关HER2的临床实践和研究也在不断进展。目前抗HER2药物已不仅仅是曲妥珠单抗,新的靶向药物不断出现,进一步改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后。HER2检测的关注点也不仅仅局限于是否存在DNA扩增和蛋白过度表达,研究显示部分HER2基因突变患者也可从抗HER2靶向治疗中获益,HER2基因信使核糖核酸(messenger ribonucleic acid,mRNA)的相关研究也有报道。人工智能是近年来病理领域特别关注的热点问题,利用计算机图像分析或人工智能有利于提高HER2判读的准确性和可重复性。2018年,美国临床肿瘤学会/美国病理医师学院(American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists,ASCO/CAP)专家组对乳腺癌HER2检测指南进行了更新,受到广泛关注。我国乳腺癌HER2检测指南编写组以2014版为基础,结合相关领域进展发布了《乳腺癌HER2检测指南(2019版)》,以提高HER2检测和判读的准确性,更好地适用于临床。本文拟就中国《乳腺癌HER2检测指南(2019版)》(以下简称2019版指南)做进一步的解读和讨论。
  二、2019版乳腺癌HER2检测指南更新内容解读
  (一)HER2免疫组织化学2+的判读标准
  HER2免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)2+的判读标准一直存在较大争议,各国指南中HER2 IHC 2+的定义也不尽相同。2014版法国指南将HER2 IHC 2+定义为3种不同的情况:(1)≤10%的肿瘤细胞呈现完整、强的细胞膜染色;(2)>10%的肿瘤细胞呈现完整、中等强度的细胞膜染色;(3)>10%的肿瘤细胞呈现不完整的中-强的细胞膜染色。而2015版英国指南将HER2 2+定义为:≥10%的肿瘤细胞呈完整的弱-中等强度细胞膜染色或≤10%的肿瘤细胞呈现完整、强的细胞膜染色。判读标准中涉及染色强度和染色模式的多种变化组合,但由于各组合之间缺乏具体的、统一的定量标准,给临床工作带来困扰。由步宏教授牵头的全国多中心研究显示,基于2013版ASCO/CAP指南,IHC 2+病例中不同染色模式的荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)扩增比例有明显差异。染色模式为不完整的弱染色或≤50%不完整的中等染色病例,FISH扩增比例均<10%。而染色模式为<10%完整的强细胞膜染色或>85%完整的中等细胞膜染色病例,FISH扩增比例分别为77.0%和60.5%。因此,2019版指南将HER2 IHC 2+定义为两种情况,第一种为>10%的浸润癌细胞呈现弱-中等强度的完整细胞膜染色;第二种情况与2014版指南一样,当≤10%的浸润癌呈现强而完整的细胞膜染色时也属于HER2 IHC 2+,是HER2异质性的表现。
  在乳腺浸润性微乳头状癌和部分有分泌现象的乳腺癌中,常呈特殊的基底及侧膜U型染色模式。2019版指南中明确,在这些乳腺癌中,若HER2呈现弱-中等强度的细胞膜染色,应判为2+,并需要行原位杂交检测进一步明确HER2状态。若浸润癌的细胞膜已呈很深的棕褐色U型染色,可等同于完整的细胞膜染色。
  (二)乳腺微浸润性癌的HER2检测
  随着乳腺癌筛查的普及,乳腺原位癌及微浸润癌的检出率明显升高,根据美国抗癌联合委员会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)的标准,微浸润癌的定义为浸润灶最大径≤1 mm。2018年乳腺癌美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南指出,对于HER2阳性且肿瘤≤5 mm(包括微浸润)的患者,可以考虑曲妥珠单抗联合其他辅助治疗,但同时也指出来源于以往临床试验的证据并不充分,需要综合多种因素考虑其治疗策略。虽然对于HER2阳性微浸润癌的治疗原则尚存争议,但病理医师应尽可能判断微浸润癌的HER2状态,并予以报告。实际工作中经常遇到微浸润癌肿瘤细胞过少的情况,有时在HE切片上有,IHC切片上已不明显,此时病理医师可以备注浸润癌细胞太少,难以评估其HER2 IHC状态。由于原位杂交检测需要计数至少20个细胞,对于细胞数量过少的微浸润灶不宜行原位杂交检测。
  (三)HER2原位杂交检测结果的判读标准
  目前国内大多数单位都是先做IHC,之后视情况决定是否进行原位杂交检测。有的单位由于新辅助治疗的需要,IHC和原位杂交检测同时进行。也有一些实验室仅进行IHC或原位杂交检测。在原位杂交检测中,始终被关注的热点是以下几种情况。
  1.HER2/CEP17比值≥2.0,平均HER2拷贝数/细胞<4.0如何判读:
  2013版ASCO/CAP指南发布之后,Bhargava和Dabbs就对FISH检测HER2/CEP17比值≥2.0,平均HER2拷贝数/细胞<4.0判读为HER2阳性的标准提出质疑,认为将其定义为HER2扩增缺乏分子生物学依据。虽然HERA试验中HER2/CEP17比值≥2.0且≤4.0的患者可以从曲妥珠单抗的治疗中获益,但缺乏HER2/CEP17比值≥2.0,平均HER2拷贝数/细胞<4.0这一组患者的单独数据。N9831试验及BCIRG-006试验的研究结果显示此类患者未能从曲妥珠单抗的治疗中获益。鉴于上述原因,我国专家组认为将这种情况判读为HER2阳性缺乏充分的循证医学依据。
  2018版ASCO/CAP指南对FISH检测结果HER2/CEP17比值≥2.0,平均HER2拷贝数/细胞<4.0的情况做出了修订:做FISH诊断的医师,需要结合IHC结果,IHC结果为0或1+,则判定为HER2阴性。如果IHC结果为2+,需要由另外1位对先前原位杂交检测结果不知情的医师重新计数,如果结果改变,则进入实验室内部流程,综合分析两次检测情况;如果判读的结果不变,则判定为HER2阴性。如果IHC 3+,则判读为HER2阳性。这表明IHC 3+对于HER2的最终结果非常关键。那么HER2/CEP17比值≥2.0,平均HER2拷贝数/细胞<4.0,同时IHC 3+的病例是否真的存在?2016年一项比较FISH与IHC结果的多中心研究共入组了7 526例患者,其中HER2/CEP17比值≥2.0,平均HER2拷贝数/细胞<4.0的患者有31例,没有1例为IHC 3+。另一项比较FISH和IHC结果的多中心研究入组4 331例患者,其中HER2/CEP17比值≥2.0,平均HER2拷贝数/细胞<4.0的患者有35例,同样没有IHC 3+的患者。因此,HER2/CEP17比值≥2.0,平均HER2拷贝数/细胞<4.0时IHC 3+的患者可能是非常罕见的。2019版指南中国专家组对此保持谨慎态度。IHC的影响因素涉及分析前、分析中和分析后多个环节,组织固定质量、抗体质量、判读的准确性等都可能导致假阳性结果。因此2019版指南明确FISH检测结果为HER2/CEP17比值≥2.0,平均HER2拷贝数/细胞<4.0时,建议增加计数细胞,如果结果维持不变,则直接判为原位杂交阴性,此FISH判读结果不受到IHC结果的影响。建议在报告中备注:在现有的临床试验数据中,缺乏充分依据显示此类患者从抗HER2靶向治疗中获益,对此组特殊人群尚需积累更多的循证医学依据。若出现IHC与原位杂交检测结果不一致的病例,建议进行多学科讨论,分析原因,并制定相应的治疗策略,必要情况下,还需和患者进行充分的沟通。
  2.HER2/CEP17比值<2.0,平均HER2拷贝数/细胞≥6.0如何判读:
  对于HER2/CEP17比值<2.0,平均HER2拷贝数/细胞≥6.0的患者,由于HER2基因本身是扩增的,2013版ASCO/CAP指南将其归为阳性。而2018版ASCO/CAP指南更新为:FISH检测结果需要结合IHC结果:如果IHC结果为3+,将其判读为阳性;如果IHC结果为2+,需要由另外1位对先前原位杂交检测结果不知情的医师重新计数,如果结果改变,则进入实验室内部流程,综合分析两次检测情况;如果判读结果不变,则判定为HER2阳性;如果IHC结果是0或1+,则判读为HER2阴性。在以往的临床试验中,HER2/CEP17比值<2.0,平均HER2拷贝数/细胞≥6.0,HER2 IHC结果为0、1+的这组患者例数太少,不能明确是否能从曲妥珠单抗的治疗中获益。
  但近年来的研究显示,关注HER2本身状态非常重要,对于HER2基因本身存在扩增的病例,不应该因为HER2/CEP17的比值<2.0而将其归为FISH阴性,也不应该因为其IHC结果而改变FISH的判断。Donaldson等研究显示10例HER2/CEP17比值<2.0,平均HER2拷贝数/细胞≥6.0的患者使用D17S122替代探针重新检测后,有7例变为HER2/CEP17比值≥2.0,平均HER2拷贝数/细胞≥4.0。基于上述原因,2019版指南专家组仍然明确将HER2/CEP17比值<2.0,平均HER2拷贝数/细胞≥6.0这种情况判断为FISH阳性,与上一版指南相比未发生变化。但建议重视此种特殊情况,若与IHC结果不符,建议经过多学科讨论,充分沟通后制定相应的治疗策略。
  3.HER2/CEP17比值<2.0,平均HER2拷贝数/细胞≥4.0且<6.0如何判读:
  2013版ASCO/CAP指南直接将此种情况判为FISH结果不确定,而其2018版指南则建议参照IHC结果。若IHC结果为2+,需由另外1位对先前FISH检测结果不知情的医师重新计数,如果结果改变,则进入实验室内部流程,综合分析两次检测情况;如果判读的结果不变,则判定为HER2阴性。Press等及Shah等的研究显示此类患者能否从抗HER2靶向治疗中获益目前尚不确定。中国专家组认为HER2扩增状态本就是一个连续变化的谱系,这部分患者客观存在。2019版指南建议对此种情况重新计数至少20个细胞核中的信号,如果结果改变,则对两次结果进行综合判断分析。如仍为上述情况,建议在FISH报告中备注:此类患者HER2状态的判断需结合IHC结果,若IHC结果为3+,HER2状态判为阳性;若IHC结果为0、1+或2+,HER2状态判为阴性。并特别指出,若HER2 IHC结果不是3+,此类患者能否从抗HER2靶向治疗中获益目前尚不确定,需要等待更充分的循证医学依据。
  目前关于HER2原位杂交中使用替代探针的研究逐渐增多。当出现上述几种原位杂交的特殊结果,或原位杂交检测结果与IHC结果不一致时,替代探针可以提供参考。但因为这种检测经常会由于采用多个不同探针而获得多个不同结果,最后如何综合判断缺乏依据,其临床意义也有待于进一步研究。因此2019版指南中未做常规推荐。
  三、总结及展望
  2019版指南的颁布解决了HER2检测实际工作中的一些问题,为进一步提高HER2检测的准确性和可操作性提供了保证。但也有些问题有待于进一步完善,如上述提到的几种原位杂交的检测结果究竟靶向治疗疗效如何;HER2 IHC 2+的标准仍然有进一步完善的空间;HER2/CEP17比值≥2.0、平均HER2拷贝数/细胞接近4.0的患者究竟能否从抗HER2靶向治疗中获益;HER2/CEP17比值<2.0,平均HER2拷贝数/细胞≥4.0且<6.0的病例中有的拷贝数接近4.0,有的拷贝数接近6.0,这些病例对抗HER2治疗是否具有相似的反应等。上述问题目前尚缺乏足够的循证医学依据,有待于临床实践和科学研究证据的进一步积累。任何指南都不是一成不变的,随着循证医学依据的不断积累,HER2检测指南必将越来越完善,为乳腺癌患者的诊治提供更有力的保障。

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