解读 2022 诺贝尔生理学或医学奖 | MedChemExpress

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对古生物学执着的“诺二代”

Svante Pääbo 博士在 1955 年出生于瑞典首都斯德哥尔摩，母亲 Karin Pääbo 是位化学家，父亲 Sune Bergström 就厉害了，也是位生物化学家，1982 年因对前列腺素和相关物质的发现获得了诺贝尔生理学或医学奖。果然是有其父必有其子呀！
图 1. Svante Pääbo 博士 (左);

Pääbo 的父亲，生化学家 Sune Bergström (右)

(图片来源：维基百科)

Pääbo 于 1986 年在乌普萨拉大学 (Uppsala University) 获得博士学位，但当时并不是研究古遗传学，而是腺病毒对免疫系统的调节。出于对古生物学的热爱，他瞒着博导偷偷地在晚上和周末捣鼓木乃伊。在研究博士课题之余，Pääbo 从一具 2400 年前的埃及木乃伊的细胞中分离出 DNA，克隆出了长达 3400 碱基的 DNA 片段。这一结果发表在 Nature 杂志上，引起了不小的轰动，这毕竟是以当时的技术来看不可能完成工作。之后不久，Pääbo 加入了 Allan Wilson 教授的课题组，沉浸研究已灭绝动物的基因组。但他最感兴趣的还是原始人，他想找到究竟是什么让人类成为人类，以及哪些基因变化促进了现代人类进化。

图 2. Pääbo 和尼安德特人头骨

(图片来源: Frank Vinken)1997 年，Pääbo 和 Krings 等人在 Cell 杂志上发表了一篇文章——尼安德特人 DNA 序列及其和现代人类起源的关系——这是首次确定了尼安德特人基因组的研究。他们克服了 DNA 污染的问题，从尼安德特人 (已经灭绝的现代人类近亲) 的右肱骨中提取了 DNA，使用 PCR 进行了扩增并测定了 mtDNA 序列，同时还与人类参考基因组进行了比较[1] (据说这是他用超强的社交能力说服了德国博物馆馆长，允许他从 1856 年在德国西部发现的珍贵的尼安德特人标本中提取样本)。

图 3. Pääbo 等人从尼安德特人标本的右侧肱骨中取出的样本[1]

研究发现，现代人类和尼安德特人的 mtDNA 序列平均差异数量大约是现代人类之间的三倍，但大约是现代人类和现代黑猩猩之间的一半。尼安德特人 mtDNA 序列位于现代人类 mtDNA 变异范围之外。系统发育分析发现，将非洲人序列与数据库中非非洲人和尼安德特人序列一起进行测试时，它们都被归为一组[1]。

这些结果表明，人类 mtDNA 基因库起源于非洲，尼安德特人并未向现代人类贡献 mtDNA。但这并不排除尼安德特人为现代人类贡献了其他基因的可能性。

新学科的创立

凭借这一开创性发现，Pääbo 建立了一个全新的科学学科——古基因组学 (paleogenomics)。

在之前的研究基础上，Pääbo 还发现了一种以前不为人知的古人类丹尼索瓦人。2008 年在位于西伯利亚阿尔泰山脉的丹尼索瓦 (Denisova) 洞穴中出土一具少女骸骨。Pääbo 与同事通过少女的指骨提取出 mtDNA，经测序鉴定后发现，这是一种未知的原始人 mtDNA，与现代人类和尼安德特人 mtDNA 有共同祖先，是源自非洲迁出的古人类[2]。Pääbo 等人将这类原始人命名为丹尼索瓦人 (Denisovans)。重要的是，Pääbo 还发现，在大约 7 万年前智人离开非洲后，基因从这些现已灭绝的古人类转移到了智人身上。这种远古的基因流动和现代人类的身体机能有一定的联系，例如这些基因影响我们的免疫系统对感染的反应。Pääbo 的这一发现使人们对人类进化史有了新的认识。智人走出非洲时，至少有两种已灭绝的古人类存在于欧亚大陆，尼安德特人在西部，而丹尼索瓦人在东部。智人在向外扩张和迁移过程中，他们不仅与尼安德特人相遇，还与丹尼索瓦人产生后代。

Pääbo 的研究结果已被用于完善“走出非洲”模型，在该模型中，所有现代人类都可以通过一条完整的线路追溯到非洲。

图 4. Pääbo 的发现为智人从非洲迁移至世界各地这一观点提供了有力证明。尼安德特人生活在欧亚大陆的西部，丹尼索瓦人生活在东部。当智人遍布非洲大陆时，生出混血后代，并在现代人类的 DNA 中留下了痕迹[3] 图 5. 现代人类、尼安德特人、丹尼索瓦人和类人猿之间的进化关系图。500-1000 万年前类人猿与人类 (绿色分支) 发生种群分离，30-70 万年前现代人类 (橙色分支) 与尼安德特人、丹尼索瓦人发生种群分离[4]

Pääbo 深耕该项研究几十年，并持续至今。去年，Pääbo 及其同事发现，现代人基因组中存在的预防严重 COVID-19 相关的基因组区域是来自于尼安德特人，这一研究在 PNAS 杂志上发表[5]。    尽管古生物学并不算是个热门学科，但 Pääbo 博士用自己的热爱照亮了这一研究领域。Pääbo 博士及其同事的发现进一步推进了现代科学对人类起源和进化的研究进程，这对人类进化史的完善具有深远影响。  

参考文献

1. Krings M, Pääbo S, et al. Neandertal DNA sequences and the origin of modern humans. Cell. 1997 Jul 11;90(1):19-30.

2. Krause J, Pääbo S, et al. The complete mitochondrial DNA genome of an unknown hominin from southern Siberia. Nature. 2010 Apr 8;464(7290):894-7.

3. Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022.

4. Pääbo S. The human condition-a molecular approach. Cell. 2014 Mar 27;157(1):216-26.

5. Zeberg H, Pääbo S. A genomic region associated with protection against severe COVID-19 is inherited from Neandertals. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Mar 2;118(9):e2026309118.