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线粒体磷酸盐载体 (PiC) 属于线粒体载体家族中的一员，位于线粒体内膜上，PiC 的主要作用是把胞浆中的磷酸 (Pi) 转运到线粒体基质中，促进 ADP 氧化磷酸化为 ATP，使线粒体氧化磷酸化顺利进行。当参与线粒体功能调节的分子受抑制或改变时，会导致细胞的凋亡或者坏死。 由于人与真菌之间的复杂且密切的关系，有效的抗真菌药物的开发仍然是一个艰巨的挑战。而线粒体对于真菌形态的变化、毒力和耐药起着关键作用，其在真菌中易损性的特点已被其他研究者所证实。
研究动态
本文报道的 ML316（图1a）通过选择性地抑制真菌中线粒体磷酸盐载体 Mir1，在纳摩尔浓度下即可杀死耐药念珠菌。此外，通过采用遗传、生化和代谢组学方法，研究者确证了 ML316 为第一个 Mir1 抑制剂。ML316 抑制 Mir1 在酿酒酵母呼吸过程中的作用，进而减少线粒体耗氧量，导致柠檬酸积累以致死亡。 ML316 对氟康唑耐药的白色念珠菌表现出强有效的杀真菌能力（图1b）。通过图1c可以看出 ML316 对 azole 耐药的白色念珠菌展现出了更大的杀菌活力，并且其对细胞株：293T、HepG2 的毒性远远小于抗霉素（图1d）。 图1. ML316展现出强效的抗真菌活性 （图片来源：《Nat. Chem. Biol.》） Mir1、Pic2 是真核生物中非常关键的线粒体磷酸盐载体蛋白，为验证 Mir1 是否为ML316 抗真菌的作用靶点，利用酿酒酵母菌 MIRI 基因突变的种系 (mir 1Δ) 和 PIC2 基因突变的种系 (pic2Δ)，分别以葡萄糖和半乳糖为碳源来判断 ML316 对菌株的杀伤力，以 OD 值表征。由图2可以发现，在以葡萄糖为碳源时，不同环境下所有菌株生长状况相同。在以半乳糖为碳源时，我们可以发现，Mir1 是 ML316 抑制酿酒酵母菌生长的作用靶点，Pic2 则对 ML316 不敏感。 图2. Mir 1为ML316作用靶点的基因学依据 （图片来源：《Nat. Chem. Biol.》） 文中采用了一个线粒体磷酸盐运输的试验方法，来测试 ML316 对磷酸盐进入线粒体内的影响。如图3a所示，在大量磷酸盐存在的环境下，ML316 会抑制磷酸转运蛋白的活性，避免了因磷酸盐大量进入线粒体而导致的线粒体膨胀破裂；而在醋酸盐环境下，ML316 不能发挥作用。为了检测 ML316 对呼吸作用的影响，研究者测量了ML316 处理过的白色念珠菌的耗氧量。由图3b可以发现，ML316 减弱了白色念珠菌的耗氧量，说明 ML316 抑制了线粒体磷酸盐载体蛋白 Mir1，进而抑制菌株的呼吸作用，产生杀菌效果。
图3. Mir1在线粒体中功能的确认 （图片来源：《Nat. Chem. Biol.》） 总结来说，ML316 的作用靶点为线粒体磷酸盐载体蛋白 Mir1，其通过阻碍线粒体呼吸作用，抑制 ATP 的生成，进而杀死耐药念珠菌。除此之外，在小鼠念珠菌耐药模型中，ML316 显示出良好的抗真菌活性。靶向 Mir1 提供了一种全新的、急需的治疗真菌策略，以解决日益加剧的耐药真菌感染症状。
M君有话说：
真菌耐药性是十分常见的现象，通过抑制线粒体磷酸盐载体蛋白来阻碍线粒体正常呼吸作用，进而发挥抗真菌作用是一种新颖有效的手段，这为抗真菌药物的机制研究与新药开发提供了新的方向。
参考文献： [1] McLellan CA, Vincent BM, Solis NV, Lancaster AK, Sullivan LB, Hartland CL, Youngsaye W, Filler SG, Whitesell L, Lindquist S. Inhibiting mitochondrial phosphate transport as an unexploited antifungal strategy. Nat. Chem. Biol. 2018;14:135-141.
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