免疫组化肿瘤诊断手册之乳腺肿瘤（二）

晓晓

　　乳腺微乳头状癌
　　流行病学
　　所有乳腺癌中约有2.5%是微乳头状型。病人均为成人，平均年龄约为50岁。
　　组织病理学
　　肿瘤表现为无纤维血管性核心的浸润性微乳头结构，周围是透明腔隙。可与被胶原纤维性间质分隔的小管—腺泡状细胞簇混合存在。可表现少许至大量的沙样瘤小体。少数病例可与导管、神经内分泌或粘液性成分混合存在，粘液内的细胞也可形成微乳头结构。淋巴血管浸润常见，易发生淋巴结转移。皮肤侵犯常见。转移和复发的病例仍可保留微乳头结构。
　　免疫组化

　　细胞遗传学
　　8号染色体短臂缺失常见。
　　鉴别诊断
　　其它乳腺癌：
　　1、浸润性乳头状癌：表现真正的乳头状结构和低级别的细胞形态。
　　2、胶样癌：一些微乳头状癌可存在粘液成分。一项完整的研究应该完全排除任何微乳头结构。
　　转移灶：
　　1、卵巢微乳头状浆液性癌
　　2、膀胱微乳头状移行细胞癌
　　3、结肠微乳头状癌：CK7-/CK20-
　　4、肺微乳头状腺癌
　　预后
　　复发率、远处转移率和疾病死亡率均高于导管癌。但是，根据分期而定，其预后与导管癌一样。

　　乳腺涎腺样肿瘤
　　定义
　　类似于涎腺肿瘤的原发性乳腺肿瘤。
　　组织病理学和免疫组化
　　1、腺样囊性癌与发生在涎腺的同类肿瘤相同。可表现筛状、小梁—小管状或实性结构，基底细胞样细胞表现CK14、Vimentin，SMA和laminin阳性。CK7通常局灶阳性。
　　腺泡细胞癌显示与涎腺同类肿瘤相同的形态学表现。肿瘤细胞表现唾液腺淀粉酶Lysozyme，EMA，S-100和Alpha-1-antitrypsin阳性。
　　本组肿瘤通常呈雌激素受体阴性表达。

　　乳腺病理：间质浸润评估
　　IV型胶原和laminin可用于证实基底膜的存在。当肿瘤细胞穿过基底膜时，即存在浸润。但是浸润性肿瘤也可存在基底膜，从而使这一方法使用受限。
　　肌上皮细胞存在于非浸润性病变周围，但浸润性病变中缺乏。各种标记物可用于检测该细胞。染肌纤维母细胞的标记物可误认为是染肌上皮细胞的标记物，特别是在肌纤维母细胞被附近的肿瘤细胞巢挤成扁平状时。同样，反应性血管呈扁平状时也可类似于肌上皮细胞。真正的肌上皮细胞胞质常向上皮细胞轻微突起，周围间质中缺乏肌纤维母细胞。良性病变中容易明确肌上皮细胞的存在，而要证实浸润性病变中缺乏肌上皮细胞存在更为困难。可采用两种标记物以避免误诊：p63和SMM-HC。

　　罕见类型的浸润性癌表现真正的肌上皮细胞分化。它们包括腺样囊性癌、低级别腺鳞癌、恶性腺肌上皮癌、恶性肌上皮瘤和化生性（梭形细胞）癌。特别是腺鳞癌可表现肿瘤细胞巢周围肌上皮细胞标记物染色阳性。

　　乳腺癌与其它腺癌
　　有一组标记物可用于鉴别乳腺原发性腺癌。GCDFP具有高度特异性（当排除涎腺、皮肤附属器和前列腺癌时，特异性可达到98%）但敏感性相对较低（62-77%）。GCDFP和WT-1可用于鉴别乳腺癌和非粘液性卵巢癌。如果临床可排除原发性卵巢癌，GCDFP或类固醇激素受体（ER和PR）阳性可增加乳腺癌的敏感性至83%。关于肺和胃癌的类固醇激素受体表达的文献资料存在争议。但是总的来说，ER和PR阳性倾向于乳腺癌的诊断。Lee等的研究发现在ER和PR均阳性的病例中乳腺癌的敏感性达到84%。在一项研究中，GCDFP或类固醇激素受体表达阴性的乳腺癌呈CEA表达阴性（1例除外）。但该研究结果解释需要谨慎。CK20阳性几乎可以排除乳腺原发灶的诊断。TTF-1或CDX-2阳性也可排除乳腺原发灶的诊断。

　　乳腺癌中的E-cadherin、β-caternin和CD44
　　存在E-cadherin胚系截短性突变提示家族性乳腺癌与遗传性弥漫性胃癌有关。大约50％的乳腺导管癌中E-cadherin表达减少，与组织分化、淋巴结转移和预后差相关。一项研究表明E-cadherin表达在淋巴结转移阳性组病人中具有特殊的预后意义。大多数小叶癌显示完全缺乏E-cadherin的表达，主要是因为突变不活跃所致。

　　另一项研究与染色模式有关。

　　E-cadherin, a-, b-, g- 和 p120-catenin正常表达模式是胞膜强阳性伴管腔细胞的胞间边界局部阳性。异常表达模式是细胞质阳性，异质性表达或不表达。小叶癌中E-cadherin和catenins的异常表达比导管癌更常见，特别是表达完全缺失。E-cadherin和catenins的异常表达似乎与肿瘤早期阶段无关，但与高级别浸润性导管癌有关，并且与淋巴结转移有关而a-catenin异常表达与生存期有关。
　　诊断应用
　　e-cadherin和高分子量CK联合检测可帮助鉴别乳腺上皮内瘤变的导管型、小叶型和杂合型。

　　乳腺癌，类固醇受体的表达率
　　ER表达状态是评估激素治疗反应的较好的预测因素。随着表达水平升高，对激素治疗反应程度及可能性增加。ER和PR均阳性的患者对治疗反应最佳。PR是独立的预测因素，并且证实了功能性雌激素受体途径。在评估激素治疗反应方面，免疫组化方法的敏感性等同或优于配体结合方法，并且需要较少的组织。但是，由于分析手段、抗体的选择、抗原修复方法、对照、结果判断和计分的不同，导致分析结果的多样性。据估计，在针吸活检组织中的雌激素受体表达与切除的肿瘤中的表达较为一致，但活检所获的数据要高，可能因为类固醇受体趋于在肿瘤周边部位表达。
　　雌激素和孕激素受体表达率的统计：

　　阳性表达率随着病人年龄及邻近绝经期而增加。他莫昔芬可降低表达率。髓样癌雌激素受体通常是阴性表达(>10%的细胞核染色为阳性标准)：

　　大汗腺化生导管原位癌特征性表达雄激素受体阳性,但雌激素和孕激素受体表达阴性：

　　催乳素受体通常在乳腺组织和肿瘤中表达，正常乳腺组织显示腔面上皮细胞持续阳性，肌上皮和间质细胞阴性。肿瘤与雌激素受体表达相关，但与肿瘤分期或分级无关。

　　针吸活检标本通常可以较好的评价ER表达状况。

　　乳腺管状小叶癌
　　定义
　　是一种罕见的介于导管分化和小叶分化之间的乳腺癌亚型。75%的肿瘤可表现管状小叶状生长模式。
　　组织病理学
　　肿瘤由小管结构和细胞条索构成，两种成分均可穿透在小叶癌中所见的靶环样结构。肿瘤中小部分（<25%）可表现单纯的小管或小叶结构。在大多数肿瘤中细胞小而胞质少，且核仁不明显。一些病例表现大汗腺化生伴嗜酸性胞质、大的细胞核和更明显的核仁。原位癌成分常见，可以是小叶或混合性原位癌，其次为单纯性导管原位癌。
　　免疫组化

　　预后
　　其预后可能比单纯小叶癌要好而比单纯小管癌要差。

　　乳腺肌纤维母细胞瘤（乳腺梭形细胞肿瘤）
　　这是一种良性的乳腺肌纤维母细胞瘤，发生于乳腺外的病例也有报道。
　　临床特征
　　好发于老年男性，可能和男性乳腺发育及雄激素分泌减少的前列腺癌相关。也可发生于绝经后妇女，常在女性乳腺X线摄片中发现。乳腺外病例多发生于男性，且好发于腹股沟，其它部位也有报道。
　　肉眼外观
　　肿瘤界限清楚且无包膜。
　　组织病理学
　　束状梭形细胞被伴有厚的透明胶原带的透明基质所包埋。可见大量肥大细胞。肿瘤含脂肪比例不同，构成大小不一的脂肪细胞，但缺乏脂母细胞。一些病例显示平滑肌或软骨分化。少数病例显示局部粘液样基质，可见上皮样区域，细胞核增大，伴有多形性，与多形性脂肪瘤相似。
　　免疫组化

　　鉴别诊断

　　处理
　　边缘切除要充分。

　　乳腺，特异性CK

　　CK8在DCIS和浸润性导管癌中呈弥漫性胞质染色，这和CLIS及浸润性小叶癌（形成“大理石包”印象）细胞核周染色形成对比。即使在那些不能证明组织形态特征的肿瘤中（如实性或多形性小叶癌）也能保留染色模式的差别。E-cadherin在导管癌(33/33)中显示胞周明显的染色模式而小叶癌呈阴性（15/15）。
　　CK5/6免疫表型对于区别良性上皮增生和非典型增生或恶变可能有帮助。

　　化生性癌（肉瘤样癌）和乳腺梭形细胞肿瘤的鉴别诊断
　　同义名称
　　癌肉瘤、肉瘤样癌、（低级别纤维瘤病样）梭形细胞癌、伴假肉瘤化生的癌、产生基质的癌
　　组织病理学
　　化生性癌可以表现为双相化生或单纯由非腺样成分构成。大多数病例由梭形细胞构成伴或不伴有鳞状上皮成分。非典型细胞形成边界不清的滤泡，被数量不等的致密胶原纤维间质分隔开。非典型程度极不相同，从纤维瘤病样病变到高级别肉瘤。存在的原位癌成分或浸润性导管或小叶癌成分比例不等。包括三种亚型：
　　1、单纯梭形细胞，有时表现沿非肿瘤性导管生长的模式。
　　2、梭形细胞伴异质性成分，软骨样或骨化。
　　3、癌肉瘤，在肉瘤样背景中存在高级别导管癌成分。
　　变异型：低级别腺鳞癌是化生性癌的一种变型。肿瘤表现为在类似纤维瘤病的促纤维增生性背景下可见实性细胞条索和空心小管。通常存在局灶鳞状化生。肿瘤局部表现浸润性生长但很少转移至腋窝淋巴结。
　　免疫组化和鉴别诊断
　　在正常乳腺中，CD34强阳性可见于小叶周围间质和小叶之间的间质（程度稍弱）。淋巴细胞、正常上皮和偶尔的小叶周围梭形细胞表现bcl-2阳性。乳腺化生性癌中表现CK阴性和肌上皮标记物（SMA和S-100）阳性可能导致误诊。叶状肿瘤表现CD34和bcl-2阳性有助于与化生性梭形细胞癌相鉴别。
　　乳腺低级别（纤维瘤病样）梭形细胞肿瘤需要与一些肿瘤鉴别：

　　1、叶状肿瘤伴间质过度增生或起源于叶状肿瘤的肉瘤。叶状肿瘤表现CD34阳性。
　　2、梭形细胞癌：纤维瘤病、肌纤维母细胞性肿瘤。梭形细胞癌表现CK阳性。
　　3、低级别腺鳞癌：乳头腺瘤（如果靠近乳头）：放射状瘢痕中可见小管结构。
　　4、肌上皮癌：一种更具侵袭性的肿瘤：需要电镜观察，可显示吞饮小泡和微丝。
　　预后
　　缺乏或轻微浸润表皮成分的肿瘤其表现更象肉瘤，可发生局部复发和转移至肺而非淋巴结。

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