张贺龙教授：抗PD-1/PD-L1联合抗CTLA-4治疗肺癌的前景

海鸥

　　免疫检查点抑制剂在肺癌的研究中受人瞩目，尤其是PD-1 （细胞程序性死亡受体-1）/PD-L1 （程序性死亡配体1)抑制剂以及CTLA-4（细胞毒T淋巴细胞抗原4）抑制剂，这些药物的应用均能够改变肺癌的治疗现状。
　　1. 免疫检查点的简介
　　免疫检查点是指免疫系统中存在的一些抑制性信号通路，通过调节外周组织中免疫反应的持续性和强度避免组织损伤，并参与维持对于自身抗原的耐受，利用免疫检查点的抑制性信号通路抑制T细胞活性是肿瘤逃避免疫杀伤的重要机制。恶性肿瘤十大重要的标志之一正是由免疫检查点参与其中的免疫逃避。正常情况下，T淋巴细胞的活化需要两条信号通路共同激活，其一是T细胞受体（TCR）与抗原递呈细胞递呈的MHC-抗原肽复合物相结合（信号1），其二是CD86（B7-2）或CD80（B7-1）与T淋巴细胞表面的共刺激分子CD28相结合（信号2）。在此过程中存在两个关键免疫检查点：B7/CTLA-4和PD-1/PD-L1。
　　1.1  CTLA-4： CTLA-4与CD28具有高度的同源性，具有相同的配体即CD86（B7-2）或CD80（B7-1），但与CD28的功能相反，CTLA-4与B7分子结合后抑制T细胞活化。阻断B7/CTLA-4通路，将导致肿瘤特异性T细胞的选择性激活增强。CTLA-4抑制剂Ipilimumab和Tremelimumab已经上市应用于恶性黑色素瘤和恶性间皮瘤的治疗。
　　1.2  PD-L1：PD-L1（B7-H1）属于B7家族，该分子具有广泛的组织表达谱，肿瘤部位的微环境可诱导肿瘤细胞上的PD-L1的表达，且表达广泛，表达的PD-L1诱导抗肿瘤T淋巴细胞的凋亡，促进肿瘤的发生和生长。通过阻断PD-L1/PD-1信号通路可有效抑制肿瘤生长。PD-1抑制剂Nivolumab和Pembrolizumab上市应用于恶性黑色素瘤和肺癌的治疗。PD-L1抑制剂BMS-936559， MPDL3280A等均在临床研究阶段。
　　2. PD-1 和 CTLA-4抑制剂单药治疗的肺癌治疗数据
　　2.1 CTLA-4抑制剂
　　Ipilimumab为人源性单克隆抗体，可与CTLA-4相结合，阻断CTLA-4与其相应的配体B7结合，负调节CD28/B7对T淋巴细胞的激活。CTLA-4抑制能够引起机体对肿瘤相关抗原产生快速的免疫应答。
　　在一项随机的II期临床试验中，晚期的NSCLC随机分入3个治疗组：第1组（早期应用组）患者在第1-4周期化疗的第1天同时接受Ipilimumab治疗，在第5、6周期则改为化疗联用安慰剂治疗。第2组（延迟应用组）在第1、2周期中化疗联用安慰剂，而在第3-6周期化疗的第1天采用Ipilimumab联合化疗。第3组（对照组）则仅接受化疗联合安慰剂治疗。前两组患者完成治疗获DCR者，每12周接受1次Ipilimumab，直到病情出现进展。将免疫相关应答标准考虑在内免疫相关的无进展生存率（irPFS）为该研究的主要研究终点。在延迟应用组，irPFS较安慰剂分别为5.7 对照 4.6个月，而在早期应用组中，irPFS则未见改善。在延迟应用组中，OS的改善无统计学意义。尽管无统计学意义，但鳞状细胞癌患者的OS更长。
　　一项针对NSCLC中的鳞癌大型的III期临床试验正在进行中。Ipilimumab联用EGFR和ALK酪氨酸激酶抑制剂的研究也在进行中。同时也有研究在探讨Ipilimumab在小细胞肺癌中的作用。
　　Tremelimumab与Ipilimumab类似的单克隆抗体正处于治疗晚期NSCLC病人的II期临床试验阶段。所有患者均在接受了4周期的铂类化疗之后被研究者分入两个治疗组，即Tremelimumab组和支持治疗组，ORR为5%，PFS两组无差异。
　　2.2  PD-1/PD-L1抑制剂
　　Nivolumab是世界上首个以PD-1为靶点的药物。在两项III期研究（CheckMate 017和CheckMate 057）中Nivolumab与多西他赛相比，二线治疗晚期肺鳞癌和肺非鳞癌，均提高了复治的晚期NSCLC患者的OS近3个月。Nivolumab成为第一个与多西他赛相比多线治疗晚期肺癌提高OS的PD-1抑制剂，死亡风险下降41% （HR=0.59 P=0.00025）。2015年Nivolumab已被批准用于进展的转移性的鳞状细胞肺癌，在欧盟则用于初始化疗后的局部晚期或者转移性的鳞状细胞肺癌。
　　Pembrolizumab是有效的抗PD-1的人源化单克隆抗体，可以通过与其配体PD-L1和PD-L2结合从而特异性阻断PD-L1。它在多种肿瘤类型中具有强有力的抗肿瘤活性和可控的毒性反应。在KEYNOTE-001试验中Pembrolizumab作为单药用于初治或者复发的局部晚期非小细胞肺癌的治疗，ORR为19.4%，中位PFS为3.7个月，中位OS为12个月。在超过50%的肿瘤细胞表达PD-L1的患者中ORR为45.2%。2015年11月FDA批准KEYTRUDA?（Pembrolizumab）单药治疗铂类治疗失败后的转移性NSCLC。
　　3. PD-1联合CTLA-4抑制剂治疗肺癌
　　KEYNOTE-021队列研究是探索Pembrolizumab联合Ipilimumab作为二线治疗晚期非小细胞肺癌的I期研究。研究结果表明，Pembrolizumab 2mg/kg与Ipilimumab 1 mg/kg在治疗复治的晚期非小细胞肺癌时的毒性反应可控，3-4级治疗相关不良反应为17%，无治疗引起的死亡，有2例患者因治疗原因中断。在未经选择的患者中展现出有效且持久的抗肿瘤活性的初步证据。其中1例患者达到CR，ORR为39%，在数据收集截止时有效反应尚存。同时更低剂量的Ipilimumab并未影响疗效，联合治疗疗效将在另一个正在进行的试验中进行评估。
　　CheckMate 012 试验则用于评估nivolumab作为单药或者联合其他治疗作为一线治疗晚期非小细胞肺癌的安全性和有效性。该试验纳入初治IIIB/IV期非小细胞肺癌，ECOG PS 0 或1分的患者。分为Nivolumab单药组，Nivolumab＋PT/DC组，Nivolumab＋Erlotinib组，Nivolumab+Bevacizumab组，Nivolumab +Ipilimumab组。其中Nivolumab与Ipilimumab一线治疗晚期非小细胞肺癌有深度和持久性反应的活性。其中该组ORR为13%~39%，PFS：4.9-10.6月。Nivolumab联合Ipilimumab具有更好的安全性，与治疗相关的3-4级副反应导致的停药率为3%~10%，而且没有治疗相关的死亡。药物的临床活性与肿瘤PD-L1表达无关。但初步证据表明在PD-L1表达超过1%的肿瘤中有更高的药物反应。
　　CheckMate 227 III期试验纳入初治的IV期或者复发的NSCLC，进行PD-L1表达检测后分为Nivolumab单药组，Nivolumab联合Ipilimumab组，Nivolumab联合PT/DC组。治疗直到疾病进展或出现不可接受的毒性反应。主要观察终点为OS和PFS，次要观察终点为ORR，疾病相关症状改善。具体的结果和数据尚待进一步分析。
　　目前有4个相关的临床试验，其中两个正在招募患者，另外两个尚在计划中。因此关于PD-L1 和CTLA-4用于肺癌的治疗尚无任何III期临床数据或者研究结果。
　　随着对肿瘤免疫机制的认识不断深入，新的免疫靶点药物也将不断的研发，此外，不同免疫治疗药物间的联合应用，免疫治疗药物与细胞毒性化疗药物及放疗的联合应用，以及其预测性生物标记物的探索等都将成为肺癌研究的热点，这无疑会为NSCLC的治疗带来新的曙光。

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