乳腺癌新辅助化疗后的病理诊断专家共识--执笔人：杨文涛、步宏

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新辅助治疗是乳腺癌整体治疗的重要部分，目的在于对某些局部晚期乳腺癌患者采用全身治疗，使肿瘤体积缩小、分期降低，从而使不可手术的乳腺癌患者获得手术治疗的机会，或是让原本不适合保乳手术的患者获得保乳机会。新辅助治疗包括新辅助化疗、新辅助内分泌治疗和靶向治疗，以新辅助化疗应用最为广泛。新辅助化疗于术前进行，可直接观察化疗后肿瘤的变化。对新辅助化疗后乳腺标本的病理评估非常重要，可借此判断疗效，并预测患者的预后。化疗后肿瘤在大体及组织学上产生诸多改变，给术后标本的病理评估带来一定困难。由病理医师和临床医师共同制定本共识，旨在对新辅助化疗后乳腺癌标本的取材、病理评估、标志物检测及病理诊断报告书等提出规范，使新辅助化疗后乳腺癌的病理诊断更规范，为临床治疗提供可靠依据，并能更准确地评估乳腺癌患者的预后。

一、新辅助化疗后乳腺标本的取材
１．新辅助化疗前的肿块定位：建议新辅助化疗前行粗针穿刺活检时放置标志物，如金属夹、金属圈等，以免化疗后肿瘤退缩难以辨认瘤床。若无条件放置标志物，可在新辅助化疗前根据肿块大小和影像学，对肿瘤表面皮肤进行标记（如纹身定位），这对于化疗后瘤床定位及范围判断有一定帮助。
２．新辅助化疗后的标本取材：由于新辅助化疗后肿瘤细胞的变化、间质的改变及肿瘤的退缩，残余肿瘤病灶的大体表现与未经化疗的肿瘤不同，可以表现为明确肿块，肿块也可被边界不清的纤维化区域所替代。瘤床的正确辨认需要结合对化疗前肿块位置和大小的描述，还需要在巨检时仔细观察和触摸。影像学技术可有助于判断瘤床情况。为了更好地进行病理评估，临床医师应该提供如下信息：化疗前的组织学诊断、免疫组织化学检测结果、化疗前病变的位置和大小、新辅助化疗情况、对新辅助化疗疗效的临床和影像学判断、腋窝淋巴结状态等。目前国际上尚缺乏公认的取材规范，建议参照新辅助化疗前肿瘤的部位及范围，先按每１ｃｍ 取１块的原则进行取材，如果切片中未见残余肿瘤，则需要对瘤床进行补充广泛取材。在初次取材镜下未见肿瘤的情况下，如果大体有明确的病变或瘤床，建议将其完全取材；如大体标本中缺乏明确的病变或瘤床，则应尽可能多取材，必要时需将整个象限或整个标本（指肿块切除标本）全部取材。化疗后淋巴结常常发生纤维化或萎缩，导致取材时难以识别。对于新辅助化疗前腋窝淋巴结穿刺为阳性的患者，建议在阳性淋巴结部位放置金属标志物。病理医师应仔细寻找，尽可能发现较多的腋窝淋巴结。
３．肿瘤大小的测量：新辅助化疗可使部分患者的肿块缩小，对化疗疗效较好的患者肿块可完全消失。临床上一般通过触诊及影像学来判断肿瘤缩小的程度。新辅助化疗后肿瘤细胞的退缩有两种模式，一种为向心性退缩，肿瘤向心性缩小，形成较原来肿块体积小的瘤灶，此时肿瘤大小据实测量；另一种为非向心性退缩，即肿瘤退缩呈散在多灶，大体上肿块的大小可能与新辅助化疗前没有明显差别或较前缩小，但其中肿瘤细胞的密度发生了明显变化。第七版ＡＪＣＣ乳腺癌分期中，新辅助化疗后的乳腺癌分期被称为ｙｐＴ。在ｙｐＴ的定义中以最大灶浸润性癌作为分期依据，如果纤维化间质内散在多个病灶，则以其中浸润性癌的最大连续病灶作为分期依据，建议在备注中写明存在多个病灶。本共识建议＞如果镜下存在可以清楚识别的单个浸润病灶，需报告单个浸润病灶的最大径，存在多个病灶时需注明。在非向心性退缩的肿瘤中，肿瘤细胞常呈小簇或单个散布在纤维化间质中，当难以确定明确的单个浸润病灶时，可说明肿瘤细胞的分布情况，并报告浸润性肿瘤细胞的总体范围。

二、新辅助化疗后乳腺标本的病理评估
１．化疗后原发灶的病理形态改变：新辅助化疗导致的组织学改变可见于非肿瘤性乳腺组织和乳腺癌组织。（１）非肿瘤性乳腺组织：正常终末导管小叶单位（ＴＤＬＵ）常出现不同程度的萎缩，表现为小叶内腺泡的减少、导管和腺泡基底膜的显著硬化、导管上皮变薄而肌上皮细胞相对明显（图１）。ＴＤＬＵ 中的上皮细胞可出现细胞核的不典型性或核固缩，表现为圆形或卵圆形核，细胞体积比正常上皮稍大；有时细胞核增大且深染，但缺乏细胞的增生和核分裂象。非肿瘤性乳腺组织的改变可以在肿瘤或瘤床附近，也可以广泛存在于整个标本中。（２）乳腺癌组织实质的改变：光镜下，残留癌组织表现为纤维间质内散在的呈条索状、巢状或单个的肿瘤细胞，有时未见浸润癌细胞残留，但存在导管原位癌。肿瘤细胞学改变包括：肿瘤坏死、退变的奇异型巨核或多核瘤巨细胞、细胞核增大、染色质呈空泡状；肿瘤细胞胞质嗜酸性变、空泡变（图２）。肿瘤细胞与组织细胞难以区分时可行免疫组织化学染色进一步鉴别。（３）乳腺癌组织间质的改变：表现为纤维化或纤维黏液样间质，伴有多少不等的淋巴细胞、组织细胞、异物巨细胞浸润。可见钙化形成及含铁血黄素沉着，部分肿瘤坏死后可形成胆固醇结晶（图３）。


图1 正常终末导管小叶单位内腺泡周围基底膜显著硬化、腺上皮变薄而肌上皮细胞相对明显 ＨＥ中倍放大


图2 肿瘤细胞胞质改变 ＨＥ高倍放大


Ａ示嗜酸性变；


Ｂ示肿胞质内出现空泡


图3 肿瘤间质改变


Ａ示纤维黏液样间质 ＨＥ高倍放大；


Ｂ示间质内组织细胞浸润，伴胆固醇结晶及钙盐沉积 ＨＥ低倍放大；


Ｃ示间质炎性细胞浸润伴含铁血黄素沉着、钙盐沉积ＨＥ中倍放大



２．化疗后淋巴结的病理形态改变：新辅助化疗导致的组织学改变同样见于淋巴结组织。（１）淋巴结的化疗反应：淋巴结转移性癌化疗后的病理表现与肿瘤实质相似，表现为淋巴结中的癌细胞退变，被胶原化、纤维化组织或组织细胞代替。部分淋巴结转移性癌经新辅助化疗后肿瘤可完全消退，且淋巴结内缺乏明显的化疗反应。乳腺癌新辅助化疗后的淋巴结状态分为四类：第一类是淋巴结中有转移癌，且伴有化疗后改变（图４）；第二类是淋巴结中有转移癌，但缺乏化疗后改变；第三类是淋巴结中未见转移癌细胞，但可见化疗后改变（图５），提示该淋巴结在化疗前有癌转移。第四类是淋巴结中未见转移癌细胞，且缺乏化疗后改变。（２）淋巴结中的孤立性肿瘤细胞（ＩＴＣ）：在未经过新辅助化疗的患者中，ＩＴＣ被归为Ｎ０。ＡＪＣＣ第七版将新辅助化疗后淋巴结内的ＩＴＣ算作ｙｐＮ０（ｉ＋）。但在新辅助化疗后的淋巴结中即使仅有极少量的癌细胞，也预示着化疗前是转移淋巴结，更多的文献认为应该被视为ｙｐＮ１（淋巴结阳性）。ＷＨＯ乳腺肿瘤病理学和遗传学分类（２０１２版）中也指出新辅助化疗后淋巴结中的ＩＴＣ 应该被视为淋巴结阳性。


图4 淋巴结转移且伴有化疗后改变：淋巴结中的癌细胞退变，伴显著的间质纤维化 ＨＥ Ａ为低倍放大 Ｂ为高倍放大




图5 淋巴结无转移但伴有化疗后改变：淋巴结中大量组织细胞聚集 ＨＥ Ａ为低倍放大 Ｂ为高倍放大


３．化疗后的脉管内肿瘤：有些肿瘤新辅助化疗后间质内缺乏浸润性癌或浸润性癌成分很少，但脉管内有大量肿瘤细胞。有时脉管内肿瘤的范围较大，甚至与新辅助化疗前的肿瘤大小相当。文献报道显示，新辅助化疗后广泛的脉管内肿瘤是一个预后不佳的重要因素。对这种情况，建议仍以间质内的浸润性癌作为肿瘤大小和分期依据，但应在备注中注明存在广泛的脉管内肿瘤。

三、新辅助化疗后的病理评估系统
１．病理完全缓解（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅ，ｐＣＲ）的定义：在各文献和临床试验中，有关ｐＣＲ 的定义并不统一，主要差异在于是否评估淋巴结以及是否允许存在导管原位癌成分。本共识建议在评估新辅助化疗疗效时，兼顾原发灶和淋巴结。由于多项研究显示仅存在导管原位癌的患者新辅助化疗后预后较好，本共识建议将乳腺原发灶无浸润性癌且区域淋巴结阴性定义为ｐＣＲ。
２．化疗疗效的病理评估系统：虽然评估新辅助化疗后病理学反应的标准各不相同，但大部分研究发现新辅助化疗后病理反应的程度与患者的预后密切相关。因此，准确评估新辅助化疗后的病理反应并予以报告非常重要。ＷＨＯ乳腺肿瘤病理学和遗传学分类（２０１２版）列举了８个评估系统，但未作明确推荐。目前常用的新辅助化疗病理评估系统包括Ｍｉｌｌｅｒ－Ｐａｙｎｅ（ＭＰ）系统、ＲＣＢ（Ｒｅｓｉｄｕａｌ ＣａｎｃｅｒＢｕｒｄｅｎ， 残余肿瘤负荷）评估系统、Ｃｈｅｖａｌｌｉｅｒ系统、Ｓａｔａｌｏｆｆ系统等。这些评估系统大多将化疗后反应分为ｐＣＲ和非ｐＣＲ两大类；而对于非ｐＣＲ的患者，不同的评估系统按缓解程度进一步分类。上述评估系统各有优缺点，国内病理界常用ＭＰ系统，该系统将化疗前的粗针穿刺标本与化疗后的手术标本进行比较，主要针对新辅助化疗后残余肿瘤的细胞丰富程度进行评估，共分为５级。其中１级（Ｇ１）浸润癌细胞无改变或仅个别癌细胞发生改变，癌细胞数量总体未减少；２级（Ｇ２）浸润癌细胞轻度减少，但总数量仍高，癌细胞减少不超过３０％；３级（Ｇ３）浸润癌细胞减少介于３０％～９０％；４级（Ｇ４）浸润癌细胞显著减少超过９０％，仅残存散在的小簇状癌细胞或单个癌细胞；５级（Ｇ５）原肿瘤瘤床部位已无浸润癌细胞，但可存在导管原位癌。ＭＰ系统虽然应用广泛，但也有其不足之处。如该系统仅评估乳腺原发灶而不评估腋窝淋巴结；当化疗后肿瘤细胞密度不均一时，该分级系统的应用有一定困难。此外粗针穿刺标本由于取材有限，其中的细胞丰富程度有时并不能代表整个肿瘤的细胞密度。

四、新辅助化疗前后的免疫组织化学检测
在新辅助治疗前，建议用粗针穿刺活检明确病理诊断。粗针穿刺应有足够的组织，以利于正确的病理诊断及可靠的免疫组织化学检测。对于新辅助治疗前的穿刺标本应进行ＥＲ、ＰＲ、ＨＥＲ２和Ｋｉ－６７的免疫组织化学检测，没有免疫组织化学检测条件的单位应妥善处理好标本，以备有条件的单位进行相关检测。总体来说，新辅助化疗前后肿瘤标志物的表达多数一致，但由于新辅助化疗前的检测多采用乳腺穿刺组织，取材有限，当肿瘤标志物表达存在异质性时可能会导致新辅助化疗前、后检测结果的差异。新辅助内分泌治疗可导致治疗前、后激素受体状态的改变，ＨＥＲ２过表达乳腺癌经过曲妥珠单抗治疗后，ＨＥＲ２的表达状态也可以发生改变。鉴于上述原因，若新辅助化疗后有浸润性癌残留，建议重新进行ＥＲ、ＰＲ、ＨＥＲ２和Ｋｉ－６７检测，尤其是新辅助化疗前ＥＲ、ＰＲ、ＨＥＲ２检测阴性者。

五、乳腺癌新辅助化疗后的病理诊断报告
有关乳腺癌新辅助化疗后病理诊断报告的建议格式参见表１。建议在报告中包括如下内容：患者身份信息（包括姓名、性别、年龄、门诊／住院号）；送检医师姓名；送检日期；取样部位及标本类型；标本信息（病理号）；病灶大小与数量；肿瘤的组织学类型及分级；肿瘤实质和间质的病理改变；非肿瘤乳腺组织的病理改变；肿瘤侵犯范围及周围象限乳腺组织情况；淋巴结状态；切缘状况（保乳标本）；免疫组织化学检测结果；原位杂交结果（必要时）。






总之，随着粗针穿刺技术、前哨淋巴结活检和影像学新技术的应用以及新辅助化疗研究的进展，新辅助化疗的治疗方式在乳腺癌中的应用必将更加广泛。病理医师在乳腺癌新辅助化疗疗效评估中具有关键且不可替代的作用。准确评价新辅助化疗后的组织病理学变化并给予完善的病理报告是病理医师报告不断努力的方向。

阳光56

配上文图1-6

山蒙蒙

谢谢分享，学习了

大小王

:handshake

陈诺

这个好，谢谢老师哈