王永胜教授：2015年乳腺癌外科治疗进展盘点

阳光56

乳腺癌局部区域处理模式转变
全身辅助治疗显著改善局部区域控制
在分子分型时代，研究者对乳腺癌局部区域复发三大相关因素——肿瘤负荷、肿瘤生物学特性及肿瘤治疗有了更为深入的认识和界定。
肿瘤负荷 不仅仅是要求对新发乳腺癌患者的初始肿瘤负荷做出评估，还要求对保乳术后乳腺残留肿瘤负荷、前哨淋巴结阳性患者腋窝残留肿瘤负荷以及新辅助治疗后乳腺、腋窝肿瘤退缩模式和残留肿瘤负荷进行较为准确的评估。
肿瘤生物学特性 肿瘤生物学特性对乳腺癌患者局部特别是区域复发的影响受到更多关注，不同分子分型乳腺癌患者具有不同的局部区域复发风险和特征。
肿瘤治疗 在继续重视肿瘤负荷及局部区域治疗（外科手术和放疗）对乳腺癌局部区域控制的重要性的同时，分子分型指导下的不断优化的全身（新）辅助治疗对乳腺癌局部区域控制的贡献显著增加。
1990-2011年间，乳腺癌患者的复发率由30%降低到15%，这种降低与是否接受保乳手术、放疗以及患者的月经状况无关，只与同时期全身治疗手段的不断优化相关。
乳腺癌全身辅助治疗理念转变
圣加仑（St. Gallen）国际乳腺癌会议专家共识于2011年首次提出临床早期乳腺癌全身辅助治疗应首先考虑肿瘤对治疗的反应性，兼顾复发风险（肿瘤负荷）与患者意愿，引领了早期乳腺癌辅助治疗理念的转变；该理念在随后的2013年和2015年St. Gallen专家共识中不断得到强化，肿瘤负荷（包括乳腺原发肿瘤大小和腋窝分期）对辅助治疗及其方案的重要性在不断降低。上世纪，对临床腋窝淋巴结（ALN）阴性（cN0）患者开展的腋窝淋巴结清扫术（ALND）对比腋窝放疗（AxRT）的前瞻性随机临床试验——NSABP B04试验（1971-1974年，1079例乳房切除患者，中位随访25年）及法国居里研究所试验（1982-1987年，658例保乳手术患者，中位随访15年），均证实AxRT能带来更满意的区域控制和更少的并发症，但AxRT并未成为cN0患者的标准腋窝处理模式，这是因为在当时前哨淋巴结活检（SLNB）应用于临床之前，ALND的目的不仅仅是治疗，还包括确定TNM分期中N分期并据此确定辅助治疗方案。
乳腺癌辅助放疗更加有效和重要
随着乳腺癌放疗照射技术的不断提高和放射生物学研究的不断深入，相关的大型临床试验证实了乳腺癌辅助放疗能改善疗效、降低毒性反应，并且快速方便，促进了放疗的广泛应用。在优效全身辅助治疗背景下，保乳手术联合全乳放疗使保乳治疗成功替代乳房切除术，SLNB联合全乳放疗使前哨淋巴结（SLN）1～2枚阳性患者可免除ALND，SLNB联合AxRT有效替代针对SLN 1～2枚阳性患者的ALND，有效的全身治疗联合放疗使放疗变得更加有效、更为重要。
乳腺癌局部区域控制新理念
当前，大多数乳腺癌患者均接受多种手段的治疗，一种治疗手段疗效的提高可明显降低其他手段的绝对获益。乳腺癌局部区域控制新理念提示我们，分子分型时代乳腺癌局部区域控制应该综合考虑乳腺肿瘤远处转移风险、全身治疗的疗效与不良反应以及局部区域治疗（手术/放疗）的疗效与不良反应。
乳腺癌局部处理进展
乳腺癌保乳疗效大数据分析
上个世纪完成的多项随机临床试验的长期随访结果证实，临床早期乳腺癌保乳治疗与乳房切除术具有相同的生存率，美国国立卫生研究院（NIH）据此推荐乳腺癌保乳治疗为临床Ⅰ期、Ⅱ期乳腺癌的首选治疗方案。30年后的今天，随着我们对乳腺癌分子生物学更为深入的理解、更加高效的全身治疗手段的不断出现和乳腺癌放疗技术的显著改进，乳腺癌的保乳治疗仍然与乳房切除术等效吗？
2015年圣安东尼奥乳腺癌会议及此前美国报道的乳腺癌保乳疗效回顾性大数据分析显示，尽管存在着回顾性队列研究的共性缺点以及相关资料的有限性等问题，但这些现代研究仍然提示我们，在分子分型时代，高效全身治疗支持下的乳腺癌保乳治疗，即使其疗效不优于乳房切除术，也应与其等效；此外，乳腺癌保乳治疗还可使腋窝低肿瘤负荷患者避免ALND及其相关并发症。
乳腺癌保乳手术切缘评价
乳腺癌保乳手术切缘评价对有效减少同侧乳房复发至关重要，美国外科肿瘤学会（SSO）、美国放射肿瘤学会（ASTRO）共同制定了乳腺癌保乳治疗切缘评价指南，并被美国临床肿瘤学会（ASCO）接受。在多学科综合治疗时代，该指南采用“切缘无肿瘤累及”作为浸润性乳腺癌的安全手术切缘标准；增加切缘阴性距离并不能显著降低同侧乳房复发风险，为此进行的努力并不可取。该指南的发布有望降低接受保乳手术患者的再次手术率，避免相应的治疗费用增加和全身治疗延迟，并可改善保乳手术的美容效果。2015年St. Gallen专家共识全面接受“切缘无肿瘤累及”作为浸润性乳腺癌的安全手术切缘标准，同意阴性切缘距离不依赖于乳腺癌的生物学特征：年龄＜40岁，浸润性小叶癌类型，广泛导管内癌成分（EIC）不需要更大的阴性切缘距离。针对SSO、ASTRO、ASCO指南中未涉及的新辅助化疗（NAC）后及单纯导管内癌（DCIS）治疗，共识专家仍坚持保乳手术不需要更大的阴性切缘距离。
在临床实践中我们应充分认识到切缘评估过程存在高度的变化性；阴性切缘并不能保证乳房中无肿瘤残存，而是可被全身治疗和全乳放疗有效控制。此外，该指南并不认为切缘无肿瘤累及一概不需要再次扩切，存在大量残留肿瘤负荷的风险较高时应进行个体化分析，比如大量肿瘤临近切缘及非连续生长的组织学类型（浸润性小叶癌、EIC）。术中超声引导保乳手术可以在降低切缘阳性率的同时减少正常组织的切除，获得更好的保乳美容效果；腔周环切法同样也可以显著降低切缘阳性率及再次手术率。
乳腺癌保乳手术适应证
肿瘤整形外科技术与传统乳腺癌外科技术的不断融合显著改善了切除范围较大患者的保乳美容效果及生活质量，患者满意度更高，肿瘤切缘的阳性率也更低。在肿瘤学安全性方面，短期随访数据显示，保乳整形组的乳腺癌局部区域复发率及再次手术率低于传统保乳手术组，但其远期安全性仍需要更长时间的随访。因此，保乳整形技术的出现在一定程度上拓宽了保乳手术的适应证，有望进一步降低全乳切除的比例，也会在一定程度上减少全乳切除术后乳房重建的手术数量。
乳腺原发肿瘤大小与位置已不再是保乳手术的绝对禁忌因素。尽管多灶性和多中心性乳腺癌可能具有不同的生物学特性和不良预后，但在确保切缘阴性及全乳放疗的前提下，2015年St. Gallen专家共识仍认可其保乳手术的可行性。
乳腺癌区域处理进展
腋窝低肿瘤负荷患者的腋窝处理
乳腺癌SLNB是针对临床cN0患者准确的腋窝微创分期技术，可以准确确定ALN状况。多项随机临床试验证实，对于所有SLN阴性、部分SLN阳性患者，SLNB可以安全地替代ALND，显著降低术后并发症，明显改善患者的生活质量。
2011版以前的美国国立综合癌症网络（NCCN）指南建议对SLN阳性乳腺癌患者施行ALND，2012版之后的NCCN指南、2014年ASCO SLNB指南更新及2013年和2015年St. Gallen专家共识均推荐对SLN 1~2枚转移的特定乳腺癌患者可以不给予ALND，主要是为了避免或减少患侧上肢淋巴水肿的发生。上述重大改变是基于ACOSOG Z0011和AMAROS两项随机试验结果。
在新的全身辅助治疗理念和局部区域控制理念背景下，通过SLNB初步了解cN0患者的腋窝分期后，可结合乳腺原发肿瘤大小和分子分型指导全身辅助治疗选择。ACOSOG Z0011和AMAROS试验显著改变了腋窝肿瘤负荷较低患者腋窝处理的临床实践：SLN转移数量为1~2枚时，接受保乳治疗的患者可以避免ALND及AxRT；对于接受乳房切除术的患者，腋窝放疗是ALND可以接受的优选替代疗法。这些治疗方案使更多患者在保证治疗效果的前提下，获得更好的生活质量。对于临床ALN阳性患者或者SLN转移超过2枚的患者，无论其接受保乳手术还是乳房切除手术，均应行ALND。
内乳区SLNB
作为仅次于ALN的重要转移途径，乳腺癌内乳区淋巴结（IMLN）的转移状况是确定乳腺癌分期和辅助治疗方案的重要依据，IMLN转移在ALN阳性和阴性患者中均有独立的预后意义。因此，仅仅依赖ALN分期指导辅助治疗方案的选择是不充分的，联合ALN和IMLN分期可以为乳腺癌的临床及病理分期、预后评估及术后放化疗方案的确定提供更可靠的依据。
上个世纪50年代乳腺癌扩大根治术的出现，使IMLN清扫术成为乳腺癌外科治疗的重要组成部分，但长期随访结果表明，扩大根治术在增加损伤的同时并未明显提高患者生存率，这是因为该治疗手段无有效全身辅助治疗的支持。在分子分型指导下的不断优化的全身治疗背景下，针对包括内乳区在内的区域淋巴结放疗的前瞻性随机临床试验（EORTC 22922、EORTC 10925、MA 20）及前瞻性队列研究（DBCG-IMN）结果在2015年被集中报道，极大影响了2016年NCCN指南（第1版）对区域淋巴结放疗的推荐：ILMN照射由2015年的2B类推荐升级为2016年的1类推荐（ALN≥4枚阳性）或2A类推荐（ALN 1~3枚阳性）。但既往乳腺癌扩大根治术的数据显示，ALN阳性数目为0、1～3、4～6和≥7枚时，IMLN转移率分别为4.4%、18.8%、28.1%和41.5%，因此，2016版NCCN指南将可能使相当一部分乳腺癌患者接受过度的内乳区照射及其并发症。目前临床实践中急需一种准确的IMLN微创分期技术，以避免乳腺癌临床分期的不准确以及治疗不足或过度的情况。
随着SLNB技术的发展，内乳区前哨淋巴结活检（IM-SLNB）可望成为评估IMLN状况的微创诊断技术，为乳腺癌患者提供更为准确的个体化治疗策略，但在既往的临床试验中，应用传统注射技术所达到的内乳区显像率很低（平均值13%，0~37%），成为限制IM-SLNB广泛开展的瓶颈。我们团队2015年的系列报道显示，在超声引导下将核素示踪剂注入乳晕周边区6点和12点位的乳腺腺体层内，同时通过增加注射体积提高局部张力，可获得较高的内乳区显像率（71%），为IM-SLNB的深入研究和临床应用奠定了基础；该新型示踪技术也在男性乳腺癌患者、新辅助化疗后乳腺癌患者、临床ALN阳性乳腺癌患者以及初步的验证研究中获得了成功。在此基础上，该研究团队提出“IM-SLNB：微创分期技术与个体化内乳区放疗”的新理念，有望使乳腺癌患者获得更为个体化的内乳区诊疗策略。
新辅助化疗后局部区域处理
近年来，乳腺癌NAC适应证由临床分期转向分子分型联合临床分期，病理学完全缓解（pCR）标准被确定并成为远期生存的替代指标，美国食品与药物管理局（FDA）也认可通过NAC平台快速审批新药，此外，NAC后降期保乳手术获得成功，降期保腋窝及放疗临床试验得到开展，这些进步使乳腺癌NAC、新辅助靶向治疗及新辅助内分泌治疗受到越来越多的关注，基因时代乳腺癌新辅助治疗临床试验的设计也在更高层面受到更多挑战，但其小（样本量）、快（终点替代指标）、准（针对具体亚型）、灵（转化研究）等特点使其前景更值得期待，新辅助治疗转化研究应纳入到新辅助治疗临床试验中。以NAC为代表的新辅助治疗已经并将继续显著影响乳腺癌的临床实践，新的标准不断出现，我们当前面临的挑战亦将成为今后研究的热点。
NAC后乳腺原发肿瘤处理
NAC的主要临床目的为降期保乳，可以增加保乳手术率、改善保乳美容效果。与初始即适合接受保乳手术者相比，NAC降期后保乳患者具有较高（但临床可接受）的同侧乳房复发率；但综合分析显示，NAC降期保乳治疗后同侧乳房复发的主要原因是接受NAC降期患者的初始原发肿瘤较大，而非NAC后降期保乳手术本身。据此，2015年St. Gallen专家共识认为NAC后保乳手术范围应依据降期后肿瘤范围、而非初始肿瘤大小，保乳手术亦不需要更大的阴性切缘距离。
即使新方案和新型靶向药物的出现使pCR率不断提高，但仍然缺乏可靠的方法来评估化疗残留病灶范围，这一点阻碍了NAC后保乳手术率的进一步提高。可手术乳腺癌患者NAC对乳腺外科和放疗科医生带来新的挑战，至今只有较少的随机临床试验验证局部治疗效果。NAC后保乳手术应关注和做好3个节点的评估：NAC前肿瘤范围、NAC疗效（残留肿瘤范围及肿瘤退缩模式）和术中切缘评价。保乳手术必须保证切缘阴性；即使是对达到pCR的保乳患者，也必须进行全乳放疗。
NAC后区域淋巴结处理
乳腺癌NAC可使1/3的患者由ALN阳性降期为cN0，如何将SLNB的临床获益外推至这部分腋窝降期患者，是个体化和精准化治疗在乳腺癌腋窝处理的进一步探索，具有光明的前景。
2015年St. Gallen乳腺癌会议对乳腺癌NAC降期后的乳腺局部（保乳手术）和区域处理（SLNB及放疗）给予了充分关注。总体来看，对于cN0患者，NAC前后进行SLNB都是可行的，具有相似的成功率和准确性；NAC后进行SLNB更受推崇，患者可以更多地接受NAC的腋窝降期获益，避免ALND及其并发症。
尽管联合采用双示踪剂、检出3枚及以上SLN、新辅助治疗前腋窝阳性淋巴结标记、术前腋窝超声评估等技术可以有效地使假阴性率降低至10%以下，但对于临床ALN阳性患者，NAC临床腋窝降期后行SLNB的总体假阴性率仍难以满足临床要求。此外，NAC后残留阳性淋巴结的生物学特性与未接受NAC患者不同，其对化疗耐受、对放疗耐受的可能性也较大，可能具有更高的复发风险。更为重要的是，目前尚缺乏NAC后对SLN阴性患者以SLNB替代ALND的随机试验结果。因此，对该部分患者行SLNB的临床研究应该受到鼓励和支持，但对以其替代ALND的临床实践应该慎重。
（来源：《临床肿瘤学论坛》杂志12月刊，《中国医学论坛报》编辑：刘金）

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