子宫内膜癌免疫组化标记物的研究进展

海鸥 · 发表于 2016-1-21 08:36:31

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[摘要] 随着传统标记物研究的深入以及新标记物的不断发现，免疫组化在子宫内膜癌的病理诊断与鉴别诊断中扮演着越来越重要的角色。本文就子宫内膜癌病理诊断中常用和具有重要应用前景的部分免疫组化标记物的研究进展进行综述，希望有助于病理工作者对这些标记物的理解及合理应用。

近年来，随着传统标记物研究的深入以及新标记物的不断发现，免疫组化在子宫内膜癌的病理诊断中扮演着越来越重要的角色。子宫内膜癌诊断中常用的免疫组化标记物包括激素受体ER、PR，肿瘤标记物CEA、MUC，肿瘤抑制基因p53、p16、PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted onchmmosome 1O)、WT-1，癌基因Her-2、bcl-2，细胞黏附标记物β-catenin、E-cadherin，上皮标记物CK7、CK20，间叶标记物vimentin，细胞增殖标记物Ki-67、PCNA等。在内膜癌中有重要应用前景的新标记物包括胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白(insulin-like growth factor 2 mRNA-bindingprotein 3，IMP3)、肝细胞核因子-1β(hepatocyte nuclear factor 1-β，HNF1β)、ARID1A等。本文就子宫内膜癌病理诊断中常用和具有重要应用前景的部分免疫组化标记物的研究进展作一综述。

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海鸥 · 发表于 2016-1-21 08:37:22

1．p53
　　p53表达强度、范围及表达率与内膜癌的类型及FIG0分级相关。p53弥漫强阳性通常意味着p53基因突变，是内膜浆液性癌(ESC)的重要特征，可应用于与其他类型子宫内膜癌的鉴别诊断。绝大多数(>80％)ESE中，p53呈弥漫强阳性(阳性肿瘤细胞>75％～80％)，然而也有一些病例由于p53的截短突变而呈完全阴性，因而ESC中p53呈现一种“全有／全无”的表达形式。p53局灶弱阳性表达多与非突变事件引起的野生型p53聚集有关，可见于一些低级别内膜子宫内膜样癌(EEC)病例中。内膜透明细胞癌(ECCC)中，p53阳性率高于EEC，但是显著低于ESC，仅为25％(阳性界值为50％时)。p53免疫组化染色在内膜癌中有不同的判读标准，研究显示，阳性细胞数≥50％的病例预后显著差于阳性细胞数<50％的病例，而阳性细胞数为5％～50％的病例与阳性细胞数<5％的病例之间，预后无显著差异；同样，阳性细胞数为10％～50％的病例与阳性细胞数<10％的病例之间，预后亦无显著差异。该研究表明，在以50％作为阳性判断界值时，p53可以作为内膜癌尤其是EEC的重要预后指标。p53对形态与分型不明确的内膜癌病例的预后判断及治疗选择也有重要价值。
2．p16
　　在人HPV相关宫颈癌中，病毒癌蛋白E6和E7与活化的Rb结合，导致p16表达上调，使得p16免疫组化呈弥漫强阳性，因而在妇科病理中，p16可作为高危型HPV感染的间接检测手段；另外，也可作为判断肿瘤是否为宫颈来源的重要辅助指标，用于内膜癌与宫颈癌两者间的鉴别诊断。部分内膜癌中也可检测到p16表达，其过表达的机制尚不明确，不同类型的内膜癌p16的表达率、表达强度、表达范围有较大差异。Michelle等报道，p16在EEC(FIG01～2级)、EEC(FIG03级)、ESC、ECCC以及癌肉瘤中的表达率分别为7％(3／42)、25％(10／40)、92％(22／24)、45％(5／11)、67％(6／9)，p16在ESC、癌肉瘤上皮性成分以及约1／3的ECCC中呈弥漫强阳性，而在其余的阳性肿瘤病例中多呈局灶弱～中等程度表达。大多数ESC中p16呈弥漫强阳性，而其他类型内膜癌中p16阳性率及阳性程度低，故p16可以用于ESC与其他类型内膜癌之间的鉴别诊断。
3．PTEN
　　PTEN的失活一般需要两个等位基因均丧失功能，通常表现为突变与杂合性缺失共存。PTEN蛋白的免疫组化检测在一定程度上能够反应上述各种机制导致的PTEN失活，表现为PTEN表达缺失，但是不同的PTEN抗体与细胞遗传学改变的相关程度存在较大差异，其中6H2.1与PTEN遗传学改变相关性较好，应用较广泛，可以作为实际工作中检测肿瘤PTEN功能状态的首选方式。PTEN阳性表达定位于细胞质和／或细胞核。
4．CEA
　　在女性生殖道、卵巢及宫颈的原发性黏液腺癌中，CEA通常呈阳性。CEA在内膜癌中的应用主要是内膜癌与宫颈腺癌两者间的鉴别诊断。抗体类型对CEA阳性率、阳性程度及表达形式有显著影响，应用单克隆CEA抗体时宫颈腺癌的CEA阳性率更高；另外，多克隆CEA在约25％内膜癌病例中亦呈阳性；因而，在内膜癌与宫颈腺癌的鉴别诊断中推荐采用单克隆CEA抗体。
5．WT-1
　　多数报道显示，WT-1在卵巢浆液性癌中阳性率>90％。卵巢移行细胞癌WT-1通常亦呈阳性，而绝大多数卵巢子宫内膜样癌、透明细胞癌和黏液腺癌为阴性。ESC的WT-1阳性表达率在不同的报道中差异较大，从0～62.5％不等，但均显示ESC中WT-1的表达率明显低于卵巢浆液性癌，且阳性表达多为局灶性；ECCC和EEC中WT-1均呈阴性。
6．IMP3
　　研究表明，浆液性内膜癌中IMP3通常呈弥漫强阳性，而非浆液性恶性肿瘤及正常内膜中的IMP3通常为局灶弱～中等阳性。若将≥50％的细胞着色(不论着色强度)定为IMP3的阳性判断标准，ESC、ECCC和EEC中IMP3的表达率分别为94％、50％和2.9％。根据上述标准，IMP3在ESC和ECCC的癌前病变(EmGD与EIC)中也有不同程度的阳性，而在EIN或内膜不典型增生中均为阴性，有助于Ⅱ型癌前病变的识别。IMP3在EEC和ESC中的差异也得到了其他研究者的证实，EEC中的IMP3表达与肿瘤细胞核及结构、级别较高有关。IMP3在部分癌肉瘤及未分化癌(尤其是呈浆液性分化的肿瘤细胞)中可呈强阳性，此外，绒癌、蜕膜间质以及早期绒毛IMP3均可呈弥漫强阳性。
7．HNF1β
　　HNF1β是一种包含同源异型结构域的转录因子，在胚胎器官形成的最早期阶段发挥着重要作用。HNF1β参与调节与子宫及输卵管形成有关的苗勒管系统的融合，在妊娠第8～18周的苗勒管中可检测出HNF1βmRNA。近年的研究发现，卵巢透明细胞肿瘤(包括良性、交界性及恶性)中的HNF1βmRNA及蛋白水平均显著上调，而其他类型卵巢上皮肿瘤(内膜样、浆液性、黏液性等)罕见表达，表明HNF1β是非常好的卵巢透明细胞癌指标，具有极高的特异性与敏感性。HNF1β在卵巢透明细胞癌中的高表达与HNF1β基因启动子区域CpG岛的低甲基化状态有关。HNF1β阳性定位于细胞核。
8．β-catenin
　　EEC中CTNNB1的突变率为14％～44％，CTNNB1突变病例预后较好；与之相应，部分EEC病例存在β-catenin的核表达。相反，ESC中无CTNNB1突变及β-catenin核表达，β-catenin呈正常的膜表达。子宫与卵巢同时存在的子宫内膜样癌中β-catenin核表达与CTNNB1基因突变高度提示两者为独立原发。
9．E-cadherin
　　研究显示，57.8％的内膜癌中E-cadherin表达下调，NEEC的E-cadherin表达下调率明显高于EEC，高达87.1％的NEEC(包括ESC及ECCC)存在E-cadherin表达下调；另外，分期较晚、组织学级别较高及存在淋巴结转移的内膜病例E-cadherin表达下调率更高，可能与内膜癌的不良预后相关。Schlosshauer等对高级别内膜癌中的E-cadherin表达情况进行了研究，认为EEC(FIG0 3级)中E-cadllerin的表达率较ESC更低。上述研究还显示，内膜癌中E-cadherin的表达与β-catenin的膜表达呈正相关，此外，EEC(FIGO 3级)中E-cadherin的表达与β-catenin的核表达呈负相关。

　　限于篇幅，本文仅选择上述常用及有重要应用前景的内膜癌免疫组化标记物予以介绍。需要强调的是，虽然上述标记物均具有一定的特异性及敏感性，但是实际工作中仅仅依赖单一或个别标记物是不可靠的，通常需要根据上述多种标记物的组合来进行综合判断。另外，在进行免疫组化结果判读时，需要以组织形态学为基础，综合考虑各标记物在肿瘤中表达的强度、范围及部位(核、质、膜、腔缘等)，并根据标记物的不同选择相应的阳性界值与判断标准，否则容易出现免疫组化结果的误判，导致诊断出现偏差。