病例1
患者，男，31岁，被确诊为右背部恶性黑色素瘤扩切术后(pT2N0M0Ⅳ)期;右腋窝淋巴结转移清扫术后反复复发，肺转移，肝转移。
诊疗过程
2013年9月16日背部黑痣扩切病理检查报告恶性黑色素瘤，肿瘤厚度>2mm，核分裂>10/10个高倍视野(HPF)。基因检测示BRAFV600E突变。
2013年10月28日给予大剂量干扰素治疗，重组人干扰素α-2b注射液18MIU、d1～d5/w，共4w，随后9MIU、tiw共11个月。诊疗过程2014年11月发现右腋窝淋巴结肿大，无疾病生存(DFS)期为14个月。
2015年1月14日右腋窝淋巴结清扫术后病理检查示淋巴结转移(1/19)。
2015年5月25日右腋窝淋巴结复发行手术切除，病理检查报告转移。
2015年6月正电子发射体层摄影(PET)/CT示右腋窝局部复发及皮下转移、肺转移。
2015年9月CT扫描示肝脏多发新结节、考虑转移，双肺转移进展，右腋窝多发淋巴结较前增大。
2015年9月28日一线给予1个周期替莫唑胺200mg/m2、d1～d5，联合索拉非尼200mgbid、d1～d28。
病例2
患者，男，70岁，被确诊为肛管恶性黑色素瘤术后(pTxN0M1Ⅳ期);左腹股沟淋巴结转移，右肛提肌旁转移，盆底转移，右侧腹股沟淋巴结转移，肝转移。2012年3月5日因“间断肛门流血1个月”行肠镜检查发现直肠肿物，局部切除活检示恶性黑色素瘤。
2012年3月26日经腹会阴联合直肠癌根治术后病理检查示直肠肛管恶性黑色素瘤，浸润浅肌层，淋巴结未见转移(0/13)。
2012年7月17日至2013年8月17日大剂量干扰素治疗，予重组人干扰素α-2b注射液18MIU、d1～d5/w，共4w，随后9MIUtiw共11个月。
2013年9月16日PET/CT示盆底右侧及左腹股沟淋巴结转移，DFS期为18个月。
2013年9月21日采用替莫唑胺+顺铂+重组人血管内皮抑制素一线3个周期，评效疾病进展(PD)。
2013年12月13日采用紫杉醇+卡铂+重组人血管内皮抑制素二线治疗5个周期，同时盆腔放疗18次，评效疾病稳定(SD)。
2014年9月17日肝转移，无进展生存(PFS)期9个月。
2014年10月患者赴日本就诊，接受6个周期nivolumab[程序性死亡分子1(PD-1)单抗]治疗。
2015年3月肝脏转移，评效PD。
2015年5月患者死于肿瘤进展。
讨论
随着精准医疗概念的提出，靶向治疗及免疫治疗在肿瘤治疗中的作用及与肿瘤基因突变之间联系的研究得到了越来越多的关注，而且在黑色素瘤中的应用“风头正劲、独领风骚”，即便如此，如何在“合适的时机”为“合适的患者”选择“合适的治疗方式”仍是临床医生应该重点思考的问题。
晚期黑色素瘤靶向治疗的回顾与展望
国内多中心研究显示，达卡巴嗪(黑色素瘤化疗的“金标准”药物)有效率仅3.7%，PFS期仅1.5个月，治疗效果极差。
近年来，随着黑色素瘤中BRAF、c-KIT等重要癌基因的发现，晚期黑色素瘤的治疗也得到了极大的推动，以BRAF激酶抑制剂为主的靶向治疗仍是研究热点。
2011年，vemurafenib(BRAFV600E抑制剂)被美国食品与药物管理局(FDA)批准用于晚期黑色素瘤的治疗，标志着恶性黑素瘤靶向治疗大门的开启。Vemurafenib有效率约为50%，PFS期延长至半年左右，显著改善了晚期黑色素瘤患者的生存。随后的研究发现，vemurafenib耐药后会出现“爆发式”进展，NRAS继发突变可能是“罪魁祸首”。因此，科学家们使用dabrafenib(BRAFV600抑制剂)联合trametinib(MEK抑制剂)治疗这部分患者，结果发现有效率进一步提高至70%左右，PFS期延长至12个月左右。FDA于2013年批准dabrafenib联合trametinib治疗晚期BRAFV600突变的黑色素瘤患者。
因为上述BRAF抑制剂或MEK抑制剂在国内尚处于临床研究阶段或预研究阶段，短期内难以上市。某些经济情况好的患者会自行去美国或我国香港购药，但是价格昂贵，BRAF抑制剂单药每月价格大约8万元人民币，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂每月价格大约14万人民币。
索拉非尼是首个在中国成功上市的泛RAF激酶抑制剂，作用于RAF、血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)、VEGFR-3、血小板源性生长因子受体β(PDGFR-β)、c-KIT和FMS样的酪氨酸激酶3(FLT-3)，可以同时抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路及肿瘤新生血管的形成。因此，我们为晚期黑色素瘤患者选用能覆盖BRAF靶点的药物-索拉非尼，病例1的临床转归提示半量索拉非尼使用也能获得很好的疗效，似乎可以期待以索拉非尼为基础的“经济型”方案未来能够作为BRAF突变患者的一项选择。
晚期黑色素瘤免疫治疗的回顾与展望
黑色素瘤的免疫治疗目前已有了很多令人振奋的研究成果，也给黑色素瘤患者带来了福音，在国内逐渐得到了越来越多的认可;其中，近两年“红得发紫”的抗PD-1的单抗在多个国际大会中开启“刷屏模式”，频频“出镜”。
Nivolumab阻断了PD-1对T细胞的抑制作用，从而激活肿瘤患者体内免疫效应细胞发挥杀瘤效应。2013年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上发布的一项临床研究显示，在107例接受治疗的黑色素瘤患者中，31%获得客观缓解。临床Ⅰ期研究显示，全部5个剂量试验组均获缓解，中位生存期16.8个月，其中3kg/mg组患者的中位生存期为20.3个月，而随后的Ⅲ期临床研究因明显延长总生存(OS)期而被提前终止。
对BRAF突变的患者，抗PD-1治疗也有效。一项在BRAF突变患者中比较PD-1单抗和达卡巴嗪疗效的研究显示，抗PD-1治疗组1年生存率72.9%，而达卡巴嗪组仅42.1%。更令人惊讶的是，PD-1单抗联合细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)单抗治疗的有效率达43%，1年生存率高达85%，2年生存率79%。
然而，有阳光的地方总会有阴影。PD-1单抗主要是通过重建机体免疫系统来达到识别和破坏肿瘤的目的，治疗起效缓慢，约4～6个月后肿瘤才开始缩小，甚至有的病例12个月后才起效。PD-1单抗的优势可能更多地体现在持续发挥疗效方面。所以，对于疾病进展迅速的晚期黑色素瘤患者，例如上述病例2，单独给予PD-1单抗治疗可能并不能迅速有效地控制病情，在这种情况下，选择初始抗肿瘤效应较强的化疗及靶向治疗药物（内皮抑素，恩度），可能是更合适的方案。
基于靶向治疗和免疫治疗的临床有效性形式的不同，也有学者提出，联合应用靶向治疗和免疫治疗或许能实现互补，各取所长，值得期待，但未来还需要进一步开展临床研究来验证。
发表于 2016-1-29 21:05:48
楼主
