2015ESMO结直肠癌指南更新解读

海鸥

指南要点：基于治疗目标的初始治疗决策

2015年新版指南依旧维持了四个治疗目标：达到NED（无瘤状态）或治愈；缩瘤或转化；疾病控制；最佳支持；分别对应临床适合的各疾病状态分类患者及临床不适合患者，但在某些具体细节上，还是有了一些变化。这也是指南里关于治疗策略与方法描述最详尽的部分。

下面将重点内容详细分析：

1. 局限性mCRC（OMD）:

该类疾病的整体处理思路及流程详见图-1；核心是选择最佳的围手术（或局部治疗）期治疗方案。所有患者首选应该面临的问题就是“是否适合进行初始手术/局部治疗”？并依此而进行后续的相关治疗，详见下述。

需要强调的是，新版指南中一旦将疾病归为局限性mCRC（OMD），即意味着患者的治疗目标将是通过手术/局部治疗±全身化疗达到NED，除非是在进行局部治疗前疾病已经进展为广泛期疾病。也许这正是2015版ESMO指南将该类疾病单列的重要意义所在：只要肿瘤转移局限，均应积极争取根治。

1）初始可切除者：

a)  治疗目标：维持NED，争取治愈

b)  治疗策略/方法：手术+围手术期化疗（术前新辅助和/或术后辅助）

对于该疾病分组的初始治疗，可以直接手术，也可以参照EPOC研究的治疗模式（FOLFOX术前新辅助化疗+肝切除手术），在旧版指南中，推荐大多数情况下采用新辅助治疗模式，2015指南中专家组意识到EPOC研究的治疗模式已经不再是唯一的，很多情况下也适用直接手术。

此种情况下，指南里比较一致的推荐是对于术前未接受化疗且无既往治疗的NED(切缘干净)患者给予辅助治疗。

而对于围手术期治疗模式的选择，2015版指南做了比较大的更改，明确提出要从“手术技术标准”和“肿瘤学预后因素”两个维度进行考量（图-2），其中手术技术分为“容易切除”和“困难切除”两个标准，肿瘤学预后信息则分为“极好”“好”和“差”三个标准，主要衡量参数涉及肿瘤生物学行为，尽管指南认为尚没有明确的评判指标，我个人认为目前最好的还是复发风险评分的五个参数：转移瘤数目、大小、转移瘤出现的时间、原治疗目标发瘤区域淋巴结是否转移及血CEA（癌胚抗原）水平。总体来说，越容易切除、预后越好的肿瘤越不需要围手术化疗，尤其是术前化疗；反之，切除越困难、预后越差的患者，不但需要术前化疗，而且化疗方案的强度也应增强，而不仅仅局限在FOLFOX（图-2）。

2）初始不可切除者

a）  治疗目标：缩小肿瘤，争取转化

b） 治疗策略/方法：最强烈的全身治疗方案

具体的治疗推荐与旧版指南一致，根据肿瘤的RAS基因状态来决定，野生型患者，两药化疗（FOLFOX或FOLFIRI）联合EGFR单抗（西妥昔单抗或帕尼单抗）是治疗的首选，也可以考虑FOLFOXIRI±贝伐单抗；RAS突变型患者，推荐FOLFOXIRI±贝伐单抗，或两药化疗。

3）OMD中局部治疗手段的应用

对于所有的OMD患者，除了手术以外，均应考虑积极的局部治疗，可以和手术联合使用，例如，为了减少手术创伤，手术切除较大的肝脏转移瘤后，对于小的、深在的肝转移瘤配合术中RFA（射频消融），已经成为临床上普遍采用的一种治疗模式；如因伴发病、估计残余器官功能不足或其他因素而无法手术的OMD，更应积极应用各种局部治疗手段来配合全身化疗。

常用的非手术局部治疗手段包括：各种消融术（射频、微波、冷冻等）、立体定向放疗（SBRT）、高剂量近距离放疗、放射性栓塞治疗等。

2. 广泛性mCRC：

1）以疾病控制（disease control）为治疗目标的临床适合患者：

a）推荐的一线治疗是：化疗+贝伐单抗，或化疗+EGFR单抗（RAS野生型）。

b）每2-3月评估一次肿瘤情况，只要有证据显示疾病得到控制，就应该继续治疗；

c）在2次肿瘤评估后，如果疾病仍然得到控制，应该考虑进行有效的维持治疗。

该类别的一线治疗推荐，2015版指南中对两类单抗的靶向治疗并无优先推荐顺序之分别。这是较2014版有所改变，旧版中“综合考虑各种因素，主要是整体治疗规划、毒副反应、患者意愿等，最常推荐的是贝伐单抗”。

2015新版指南继续推荐维持治疗策略，并首次做出更加详细的指引（更多信息见下“维持治疗”）。

2）以细胞减灭（cytoreduction）为治疗目标的临床适合患者：

a）如果肿瘤为潜在可切除：RAS野生型患者应该接受两药化疗+EGFR单抗治疗；RAS突变型则优先推荐三药化疗（或两药）±贝伐单抗；

b）疗效最佳时进行肿瘤评估（通常在治疗后3-4个月），一旦出现肿瘤退缩，应考虑行潜在根治性的手术切除和/或消融治疗来消灭所有病灶，达到NED状态；

c）如果第一次肿瘤评估未见治疗应答，两药细胞毒化疗方案应该更换以争取手术切除的最大机会；一旦出现疾病进展，应该更换为二线治疗；

3）维持治疗的规约：

a）诱导化疗为FOLFOX或CAPOX时，应在化疗3-4月后转入维持治疗；

b）诱导化疗为FOLFIRI时，应该持续治疗直至不再出现肿瘤退缩或肿瘤已经达到稳定化状态；

c）5-FU/卡培他滨或+贝伐单抗（推荐）应维持治疗直到疾病进展；

d）含贝伐单抗的诱导化疗后，最佳维持治疗方案是氟化嘧啶类+贝伐单抗；不推荐贝伐单抗单药进行维持治疗。

e）维持治疗全过程中，均可以考虑初始诱导化疗的再引入。

2015版ESMO指南是首次对维持治疗做出了如此详尽的规约，说明在ESMO框架内已经广泛接受了这一治疗理念，尽管ESMO指南直到2014年才推荐“维持治疗”这一理念；相较而言，NCCN指南虽然早在2007年就提出“维持治疗”的概念，但直到今天，也没有对这一策略做出如此详尽的规约。在维持治疗已经作为临床新常态的今天，相信2015 ESMO指南关于维持治疗的上述规约，将具有很好的临床指导意义。

3. 基于分子标志物的个体化治疗：

1）推荐对所有患者均行RAS、BRAF等基因状态测定以便提供最佳诊断、预后及治疗决策，RAS的内容详见上述。

2）BRAF突变：根据既往临床研究数据，BRAF突变型患者的总生存期（OS）更短，接受后续治疗的比例更低，这部分患者的预后极差。因此，指南建议在一线治疗中给予高强度的治疗方案。近期TRIBE研究的亚组分析显示，三药化疗+贝伐珠单抗能给BRAF突变的患者带来生存获益；既往OPUS研究与CRYSTAL研究的联合分析结果也表明，BRAF突变mCRC仍然能从表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂西妥昔单抗的治疗中获益。因此，尽管两个研究病例数都非常有限，但在BRAF突变型患者治疗中，三药化疗+贝伐珠单抗和双药化疗+抗EGFR单抗也许就是指南中提及的“高强度治疗”，我个人认为应属可选方案。

临床实践中如何很好地实施指南：

1. 明确改善mCRC生存的关键因素：

a）提高一线治疗的疗效- 个体化选择最佳治疗

b）创造“治愈的机会”- 转移灶的手术切除（和其他局部毁损性治疗）

c）采用“治疗的延续”-整体规划、优化选择，在不同线数的治疗中使用最佳疗法

2．基于问题的初始治疗（一线）决策模式：

a）患者临床上是否适合接受标准治疗？

• Fit / Unfit
  
  

b）患者的治疗目标是什么？

所有涉及临床适合患者的治疗决策，必须由MDT根据相应的分子分析来制定

c）患者需要哪一种治疗强度的化疗方案？

• 单药化疗+/- Bev
• 两药化疗+/-抗EGFR单抗（RAS野生型）或贝伐单抗
• 三药化疗+/-Bev
  
  

d）应该结合分子分型来决定最佳的全身治疗方案

小结

综上所述，2015版ESMO指南在疾病分类方面做出了重大调整，目的是有助于辨识局限性mCRC患者群体，对潜在可治愈患者进行积极干预；在具体治疗策略及方法方面，2015指南并没有太多更新，核心还是基于疾病分类和治疗目标的临床决策，优化mCRC整体治疗策略；在具体临床实践中，首先将患者根据身体状况分为“适合”与“不适合”，更是体现了“以人为本”的现代肿瘤治疗理念；深刻理解、学习和实践2015 ESMO指南，必定有助于mCRC临床治疗的优化，最终改善患者的生存。

海鸥

作者：中山大学附属肿瘤医院  陈功

陈诺

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