胃癌靶向治疗的进展和思考

海鸥

精准医学是目前炙手可热的话题，去年在上海举办的“肿瘤精准医学论坛”上，同济大学附属天佑医院的李进教授发表了题为《胃癌靶向治疗的进展和思考》的报告，对目前国内外关于胃癌靶向治疗的现状进行了总结，现将内容整理如下。

　　胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率居于我国肿瘤的首位，尽管对于胃癌治疗的探索从未停止，然而胃癌患者的预后相对其他消化道肿瘤仍较差，因此，急需我们对胃癌的治疗进行更为深入的探索和思考。

　　如今，精准医疗的概念已经深入人心，如何通过更精准的诊断以达到个体化治疗的目的，是研究者们面临的重要议题，这一点在胃癌的靶向治疗方面尤为突出。

　　过去十年间，分子靶向治疗的探索主要集中在两个途径，肿瘤细胞的EGFR通路和血管内皮细胞的VEGFR通路，研究者针对这两种通路开发了一系列的药物，并开展临床试验验证其在胃癌中的疗效，这两类药物的结局也迥然不同。

一、靶向EGFR通路

　　西妥昔单抗是人源性的单克隆抗体，在野生型的结直肠癌中疗效显著，已被批准用于肠癌的一线治疗。然而它在胃癌中的疗效却不尽如意，EXPAND研究比较了西妥昔单抗+卡培他滨+顺铂（CXP）vs卡培他滨+顺铂（XP）在晚期胃癌患者一线治疗中的疗效发现，CXP组的PFS和OS均不及XP组（分别为4.4个月vs 5.6个月和9.4个月vs. 10.7个月）。同样地，另一种EGFR抗体帕尼单抗相关的临床试验REAL-3研究也以失败告终，与对照组（EOC）相比，联合帕尼单抗降低了患者的PFS和OS（分别为6.0个月vs. 7.4个月和8.8个月vs. 11.3个月）。

　　令人欣喜的是，表皮生长因子家族的另一成员ErbB2(也称HER-2)在胃癌中的疗效取得了阳性结果。大型临床试验TOGA筛选了3803例胃癌患者，最终入组584例符合条件的HER-2表达阳性的晚期胃癌患者，随机分为5-FU或卡培他滨+顺铂组（FC）和5-FU或卡培他滨+顺铂+曲妥珠单抗组(FC+T)，结果显示，曲妥珠单抗联合化疗显著提高OS,尤其是HER-2表达高阳性亚组（IHC3+或IHC2+/FISH+组）（16.0个月vs. 11.8个月）。两者在PFS和ORR方面的差异也比较显著，分别为7.6个月vs. 5.5个月（HR=0.64）和51.3% vs 35.3%（HR=1.93）。

　　拉帕替尼是一种口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂，双靶点抑制EGFR和HER-2。它在胃癌方面的相关研究是LOGIC试验，结果显示拉帕替尼+CapeOx(卡培他滨+奥沙利铂)组与对照组相比，OS无获益。

　　研究人员通过高通量RNA干扰技术帅选药物敏感性相关信号通路发现，mTOR通路在胃癌的发生发展中起重要作用，于是研究人员设计了GRANITE-1研究观察mTOR抑制剂依维莫司在一线或二线化疗进展后的晚期胃癌中疗效。结果发现，试验组和对照组的OS并没有达到统计学差异（5.39个月vs. 4.34个月，P=0.12）。

　　很遗憾，靶向治疗在胃癌的非选择性人群中一败再败，然而研究者的探索热情并未消减，与胃癌进展和不良预后相关的另一重要通路HGF/MET受到越来越多的关注。临床前研究发现，抑制HGF/MET轴可以减少HGF介导的耐药机制从而增加铂类的疗效。一项研究口服高选择性MET抑制剂AMG337在MET扩增的胃食管交界、胃和食管癌人群中活性的I期临床研究结果显示，13例患者按计划接受治疗，ORR为62%。然而，也有另外的一些研究呈阴性结果。另一项MET抑制剂Rilotumumab一线治疗转移性胃和胃食管交界腺癌的研究RILOMET-1初步结果表明，Rilotumumab组的死亡率更高（OS分别为9.6个月vs. 11.5个月，P=0.21），且大部分是由于疾病进展。

　　

二、靶向VEGFR通路

　　靶向血管内皮细胞VEGFR通路的III期临床研究AVASTER评估了XP联合贝伐珠单抗在局部晚期或转移性胃癌中的疗效，该研究没有达到预期的OS，XP联合贝伐珠单抗组与XP联合安慰剂组的OS分别为12.1个月vs 10.1个月，P=0.1002。亚组分析表明，贝伐珠单抗的疗效在不同地区获益有差异。

　　另一种靶向VEGFR通路的抗血管生成抗体雷莫芦单抗的相关研究为REGARD，该研究是一项雷莫芦单抗二线治疗转移性胃和胃食管交界腺癌的随机、开放、安慰剂对照的III期研究，主要研究终点为OS,结果表明，实验组的中位os 为5.2个月（对照组3.8个月），HR=0.776，P=0.047，表明雷莫卢单抗二线治疗转移性胃和胃食管交界腺癌患者有生存获益。

　　阿帕替尼也是靶向VEGFR通路的抗血管生成的抗体，一项评估阿帕替尼在二线治疗进展的晚期胃癌中的III期临床研究结果表明，与安慰剂相比（4.7个月），阿帕替尼组的OS为6.5个月，P=0.014，两者的PFS分别为2.6个月vs1.8个月，P<0.001。

　　

三、免疫治疗

　　免疫系统中很多因素可以激活肿瘤的侵袭和转移，其中四个重要的标志就是细胞能量失控，逃避免疫攻击，肿瘤驱动的炎症，基因不稳定和突变。其中新出现的癌症标志可以使癌细胞逃避免疫破坏，尤其是T细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞。T细胞的活化需要两条信号通路，其一是T细胞受体（TCR）与MHC递呈的抗原相结合（信号1），其二是与CD28共刺激信号（信号2）的相互作用。PD-1通路（PD-1/PD-L1）在初始T细胞活化的阶段并未发挥作用，而是在外周组织中通过效应T细胞识别抗原从而调节炎症反应。在慢性抗原暴露时T细胞中PD-1的过度诱导可以导致T细胞的耗竭或者无能状态。

　　Pembrolizumab是有效的抗PD1的人源化单克隆抗体，可以通过与其配体PD-L1和PD-L2结合从而阻断PD-L1。它在多种肿瘤类型中具有强有力的抗肿瘤活性和可控的毒性反应。在KEYNOTE-012试验中Pembrolizumab作为单药用于初治或者复发的转移性胃和胃食管结合部腺癌的治疗。该研究从192例患者中筛选出了65例PD-L1阳性表达的患者，根据RECIST v1.1标准每8周评估一次，结果表明53. 1 %的患者出现了肿瘤靶病灶的缩小，中位OS和PFS分别为1.9个月和11.4个月。该研究初步证实了免疫治疗在胃癌中的治疗前景，将来值得开展更为深入的研究进行进一步验证。

　　

小结

　　随着基因分子水平研究的开展，目前胃癌的大致分型有四种：染色体不稳定型、基因组稳定型、EBV病毒感染型和微卫星不稳定型。然而胃癌是一种异质性极高的肿瘤，即使是同一患者、同一部位的肿瘤细胞都存在极大的基因突变性，这为胃癌的精准治疗提出了极大的挑战性。

　　综上所述，我们可以对胃癌的靶向治疗现状做一个小结：1、胃癌的化疗获益已经达到了极限，急需开拓新的治疗方法；2、分子靶向治疗在胃癌的开发步履维艰；3、对于HER-2阳性的胃癌患者，赫赛汀可以延长生存；4、抗血管生成药物雷莫卢单抗可以延长一线化疗失败的晚期胃癌患者的生存；5、阿帕替尼能够延长二线治疗失败的胃癌患者的获益；6、MET通路抑制前途未卜；7、PD-L1单抗在晚期胃癌患者中有进一步开价值。

曾经下雨

谢谢分享，文章很好:lol

二三三九

谢谢老师分享