脊索瘤全球专家共识的解读与探讨

阳光56

脊索瘤发病率为0.51/100万～8/100万，患病率不足1/10万。关于脊索瘤的研究多为回顾性临床病例报告，Ⅱ期临床研究数据很少，鲜有Ⅲ期临床研究报道。10年前认为大多数颅底脊索瘤难以全切除，而近期脊索瘤的全切除率可达52％（26/50），2011年后达到了80％（8/10）。

　　2013年欧洲医学肿瘤学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）更新了包括脊索瘤在内的肉瘤治疗临床指南；此外，在脊索瘤基金会（Chordoma Foundation，CF）的倡导和资助下，大西洋周边国家相关领域的40余位专家首次对脊索瘤的诊断、分类和治疗等达成共识并撰写意见书，并参照美国感染性疾病协会的美国公共健康管理分级系统，将证据级别列为I～V级，对颅底、脊柱和骶骨等部位的脊索瘤分别进行了论述。

　　本文拟对其中的颅底脊索瘤要点进行解读，并结合《中国神经外科颅底内镜临床应用技术专家共识（2014版）》和美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）2015年《骨肿瘤临床实践指南》（第1版）进行探讨，旨在帮助神经外科医生提高对颅底脊索瘤的认识，从而推动规范化治疗的开展，最终使患者受益。


一、病理分型与免疫表型
　　既往脊索瘤被分为经典型、软骨型和去分化型共3型。CF共识中参照世界卫生组织（WHO）第4版软组织和骨肿瘤病理学的分类标准（2013年出版），将肉瘤样脊索瘤（sarcomatoid chordoma）列为第4种亚型。2014年Chen等报道l例原发骶尾部肉瘤样脊索瘤患者，该患者在术后1年后出现肺部转移，但其转移灶病理分型为经典型脊索瘤。肉瘤样脊索瘤和经典型脊索瘤的鉴别要点是前者存在肉瘤样成分，并且肉瘤样成分细胞角蛋白（cytokeratins，CK）阳性。另外，去分化型脊索瘤病理上亦表现为瘤组织内同时存在典型的脊索瘤结构和肉瘤样结构（即未分化的纺锤形细胞核，类似骨肉瘤细胞），但这两种成分界限清晰，两者之间没有过度区域的形态特征，并且在肉瘤成分中CK阴性，因此通过病理学检查和免疫组织化学染色方法可以区分去分化型和肉瘤样脊索瘤。此外，第4版《软组织和骨肿瘤病理学》的脊索肿瘤分类中加入了良性脊索细胞肿瘤（benign notochordal cell tumor，BNCT）。

　　CF共识指出：对于由经验丰富的会诊中心以外的单位作出的脊索瘤诊断，有必要重新进行病理学检查。强烈推荐进行brachyury的免疫组化染色。Brachyury是脊索组织分化过程中重要的转录因子，是目前公认的脊索瘤特征性鉴别诊断指标。去分化脊索瘤的肉瘤成分中不表达braehyury，而在其经典型脊索瘤部分仍有brachyury阳性表达，其他3种病理亚型均表达brachyury。

二、复发、转移相关问题
　　CF共识中提到，30％～40％的脊索瘤患者可发生转移，尤其在疾病晚期；且转移多在肿瘤局部复发后发生。有学者报道转移发生率为5％-43％。一项对198例脊索瘤患者的影像学研究发现其转移率高达24.7％（49／198），但仅有7例出现了与转移相关的症状，且发生转移的多为骶部脊索瘤，颅底脊索瘤仅4例发生转移。目前中文文献除个案报道外，仅1篇文献回顾性分析了脊索瘤患者的转移情况，该文献报道中，有33％（12／36）的患者发生了转移，其中仅有2例颅底原发脊索瘤出现转移。这提示国人颅底脊索瘤远隔转移发生率较低，但不排除与国内的检查项目不全或随访时问短有关。

三、影像学检查
　　颅底脊索瘤影像学检查首选MRI。MRI能明确病变部位及其与周围结构的关系，还可用于与其他软组织肿瘤的鉴别。MRI检查序列包括平扫Tl加权自旋回波序列、他加权快速自旋回波序加脂肪抑制或者短Tl反转恢复序列，以及钆对比剂增强的T1加权自旋回波序列加脂肪抑制，扫描层厚1-2 mm。稳态采集或者稳态构成干扰MRI序列的快速成像可用于辨别残留的薄层硬膜，能够发现小的、累及硬膜下的肿瘤。若考虑有发生肿瘤转移的可能，则建议同时进行DWI序列检查。该序列对小病灶敏感性更高，多表现为弥散受限。

　　CF共识以及NCCN指南均建议，最初的影像学检查不仅要进行原发部位的扫描，亦需对全脊柱进行MRI检查，以排除脊柱转移。目前国内检查常常不全面，因而有必要遵循共识的建议进行全面的检查。术前CT骨窗扫描颅底脊索瘤对于手术策略的制定亦属必要，笔者术前常规进行三维骨窗薄层扫描。对于可能侵及椎一基底动脉或颈内动脉的脊索瘤，MRA或CTA可用于评估颅内血管走行及其与肿瘤的关系。PET检查对于发现多发转移灶很有帮助，但由于对脊索瘤行PET检查的经验普遍不足，其实际价值尚未得到确认，可以考虑选择性开展。

四、手术治疗
　　对于任何部位的脊索瘤，手术质量都是影响患者预后的关键因素（IV级证据，C级推荐）。

　　原则上推荐术前明确病理学诊断。但是对于颅底肿瘤，如果怀疑为脊索瘤、并且肿瘤位置难以到达或存在播散种植高风险时，可以不做术前活检（V级证据，C级推荐）。

　　对于高度怀疑为脊索瘤、需要手术的患者，笔者均未进行活检，全部直接进行手术治疗。笔者认为，颅底中线部位的脊索瘤多可利用神经内镜经过鼻腔或口腔手术治疗，并且随着新技术的开展和新设备的引入其切除程度不断提高，症状缓解也大多较为明显；对于不能一次性切除或者复发的肿瘤也往往可以多次经鼻手术或分期联合显微镜开颅手术进行治疗。此外，我国脊索瘤播散相关报道鲜见。因此笔者认为，对于颅底脊索瘤是否需要活检值得商榷。

　　CF共识提出：如果肿瘤全切除困难，则手术的目的为解除肿瘤对脑干和视路的压迫，缩小肿瘤体积，为提高后续放疗的疗效奠定基础（V级证据，A级推荐）。

　　在美国癌症联合委员会／国际抗癌联盟（American Joint Committee on Cancer／Union for International Cancer Control，AJCC／UICC）对残留肿瘤分级的基础上，CF共识中提出了脊索瘤切除边缘的三级标准：

　　R0，显微镜下见≥1 mm的瘤周组织内无肿瘤；

　　R1，仅显微镜下可见瘤周有肿瘤残留，范围<1 mm，但肉眼观察无肿瘤残留表现；

　　R2，肉眼可见术区内肿瘤成块残留或散在残留。

　　对于颅底脊索瘤，达到Ro级切除其难度很大。如达到R0级切除，预期5年无复发生存率可>50％（IV级证据，B级推荐）。

　　由于现有资料均为回顾性研究，纳入标准等资料均质性欠佳，不同文献报道颅底脊索瘤的生存率差异较大。一项2011年的Meta分析纳入了560例颅内脊索瘤，其5年和10年生存率分别为63％和16％。近年来随着颅底内镜技术的成熟和辅助设备的发展，10年治愈率已经高达50％左右，如肿瘤被全切除，则患者10年生存率更高。

　　CF共识推荐在颅底外科经验丰富的会诊中心、由多学科构成的团队在显微镜或神经内镜下采用中线入路或外方人路手术治疗颅底脊索瘤（V级证据，A级推荐）。

　　中线入路包括神经内镜经鼻和经口入路，侧方入路包括各种开颅手术入路。中线入路适合用于多数中线部位脊索瘤和部分向侧方生长的脊索瘤；外侧入路（例如经岩骨入路、远外侧入路）则适合用于明显向外侧生长的脊索瘤。笔者认为，选择手术入路最重要的考虑因素应为肿瘤部位，尤其是在应用神经内镜切除颅底脊索瘤时，不同的斜坡位置对于全切除率的影响其差异具有统计学意义。

　　CF共识指出：对于肿瘤主体位于硬膜外的患者，如果手术仅能起到神经减压的作用时，是否采用无内镜辅助的标准硬膜下入路（如翼点和乙状窦后入路）仍有争议（V级证据，C级推荐）。

　　术中使用微型血管超声、神经导航和神经监测等可提高手术效率和安全性。CF共识和中国颅底内镜专家共识均建议进行脑神经监测（V级证据，A级推荐）。

　　由于钛重建可能影响放疗效果，术后是否采用钛金属进行颅骨重建要权衡利弊（V级证据，C级推荐）。

　　此外如采用钛板等金属材料进行颅底重建，在肿瘤复发后可能会使切除更加困难，故内镜下中线人路切除颅底脊索瘤后一般采用自体材料和（或）可吸收材料进行重建。NCCN建议对于可切除的颅底脊索瘤采用瘤内切除技术。对术后早期复查发现的、手术较容易到达病变部位的残留肿瘤，是否直接再次进行手术尚未能达成共识；NCCN指南亦未明确推荐，而是建议当切缘阳性，并且瘤腔外有较大的残留肿瘤时，可以进行放射治疗，必要时可以考虑再次手术。笔者对于此类情况一般建议患者l-3个月后再次进行手术治疗，而不直接选择放疗。其理由是分期手术往往可以提高全切除率和切除程度。而放疗是否影响肿瘤切除尚不明确。

五、放射治疗和药物治疗
　　CF共识认为，所有颅底脊索瘤术后均应进行辅助放疗。另外，除手术外，单纯根治性放疗也可考虑（V级证据，C级推荐）。

　　对于不能手术的患者，CF共识将活检后进行放疗作为B级推荐。NCCN指南建议，不能切除的患者可直接放疗。目前笔者对肿瘤全切除的患者末推荐放疗，而是作为手术残留肿瘤的辅助治疗或无法手术切除时的姑息性治疗，这与NCCN指南的原则一致。放疗前应进行一系列基线检查，包括：脑神经功能、视敏度、视野、听觉检查以及垂体功能检查，以评估放疗可能带来的不良反应（V级证据，A级推荐）。

　　除了去分化脊索瘤的去分化区域，一般认为脊索瘤对传统化疗不敏感。但是由于脊索瘤存在高复发风险，一旦肿瘤复发，手术、放疗无效时也可考虑化疗。然而，尚无任何药物获准用于复发进展后的脊索瘤，目前临床使用的药物多为临床试验阶段或尝试性使用。NCCN推荐的药物包括：伊马替尼、顺铂、雷帕霉素、厄洛替尼和舒尼替尼等，对于表皮生长因子阳性的脊索瘤可以应用拉帕替尼。

六、随访
　　脊索瘤一旦确诊，最初4～5年内建议每隔6个月进行1次MRI检查（对原发部位和存在肿瘤种植风险的部位）。此后如肿瘤没有进展，可以改为每年行1次MRI检查，连续进行至少15年（V级证据，C级推荐）。

作者：张亚卓
来源：Neurosurgery