宫颈鳞状细胞前驱病变命名及其相应临床处理原则

阳光56

来源：中华妇幼临床医学杂志
作者：沈丹华

2014年5月，世界卫生组织(WHO)颁布出版了《第四版世界卫生组织女性生殖系统肿瘤分类》(以下简称为《第四版WHO分类(2014)》)，本版距离《第三版世界是卫生组织女性生殖系统肿瘤分类》(以下简称为《第三版WHO分类(2003)》)的出版相隔了10年之久。在这10年中，临床已经明确了宫颈癌的发生与持续性高危型人乳头状瘤病毒(HPV)感染密切相关，一些新的HPV筛查技术不断推出，诊断流程及治疗方案也更为规范。《第四版WHO分类(2014)》对于宫颈鳞状细胞前驱病变的命名及分类进行了修订与变更，修订后的命名及分类，使得病理医师可更为准确地对宫颈鳞状细胞前驱病变进行诊断及分级，从而指导临床管理宫颈鳞状细胞前驱病变，进而制定优化的治疗策略。笔者拟重点解读这些变化，以及使用时临床处理及病理诊断中应关注的问题。

　　目前，国内大多数医院对于宫颈鳞状细胞前驱病变的病理学诊断术语，仍然采用的是《第三版WHO分类(2003)》名称，如宫颈上皮内瘤变(CIN)，并且将其分为3级，即CIN Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，其中CIN Ⅲ包括了以往被诊断为宫颈鳞状上皮重度非典型性增生及原位癌(CIS)。这一命名系统旨在描述宫颈鳞状上皮由异常增生向癌变方向发展的连续性形态学改变过程。这一分类已经使用了10余年，较好地指导了临床下一步治疗方案的制定，但是在应用过程中也发现一些问题。
《第四版WHO分类(2014)》中，宫颈鳞状细胞前驱病变的诊断术语定义变化

　　CIN将宫颈鳞状细胞前驱病变的诊断术语定义为瘤变，即认为无论CIN分级如何，均是肿瘤性病变。但是，随着对HPV与宫颈癌发生关系的深入研究发现，HPV感染在女性一生中极为常见，绝大部分为短暂的一过性感染，机体免疫系统可将其彻底清除。此时HPV感染导致的宫颈鳞状上皮病变呈现CIN Ⅰ级病变，多数为自限性，可自行消退，进展为更高级别病变或浸润性癌的风险较低。因此，将宫颈鳞状细胞前驱病变统称为"瘤变"并不合适，特别是当临床医师及患者不能理解"瘤变"真正含义时，可能导致临床过度治疗，同时增加患者不必要的精神负担。

　　在病理学诊断中，CIN Ⅱ级病变的形态特征缺乏特异性，病变可能包含一部分CIN Ⅰ或Ⅲ级病变，病理医师自身及不同医师之间对其诊断的重复性较差。文献报道，不同病理医师对于CIN Ⅱ级病变的诊断一致性仅为43%[2]。目前，就临床处理而言，对宫颈鳞状细胞前驱病变的规范处理流程主要分为2类：

①针对CIN Ⅰ患者仅需进行随访观察，而对于≥CIN Ⅱ级病变患者，则需根据患者情况进行相应临床治疗。

②在宫颈细胞学筛查中所使用的细胞学诊断分级系统(Bethesda系统)，对于宫颈鳞状上皮病变采用的是2级分类。基于上述考虑，2012年美国病理学协会(CAP)和美国阴道镜及宫颈病理协会(ASCCP)联合发表下生殖道HPV相关的鳞状病变命名标准化项目，简称为LAST项目。这一项目的提出，对于包括宫颈在内的下生殖道HPV感染相关的鳞状上皮病变进行命名的修订，推荐采用鳞状上皮内病变(SIL)进行命名，并且将其分为2级：低级别鳞状上皮内病变(LSIL)与高级别鳞状上皮内病变(HSIL)。因此，《第四版WHO分类(2014)》中，在宫颈鳞状细胞前驱病变中采纳了这一命名方案。

　　1、低级别鳞状上皮内病变的定义
　　LSIL是指由HPV感染引起临床及病理形态改变的一种SIL，这一病变发生癌变的风险较低。LSIL的同义词包括：CIN Ⅰ、轻度非典型性增生、扁平湿疣及挖空细胞病等。LSIL是HPV颗粒感染宿主鳞状上皮后的形态学改变，由于HPV感染所致湿疣病变和CIN Ⅰ病变的生物学特征相同，故鉴别诊断二者的意义不大，因此，《第四版WHO分类(2014)》将这类病变均归类于LSIL中。

　　2、高级别鳞状上皮内病变的定义
　　HSIL是指若不治疗，有明显进展为浸润性癌风险的SIL。HSIL的同义词包括：CIN Ⅱ、Ⅲ，中度非典型性增生，重度非典型性增生及鳞状上皮CIS。
《第四版WHO分类(2014)》关于宫颈鳞状细胞前驱病变分类及命名具有的优势

　　宫颈SIL的2级分类方案简便、实用，尽可能将具有同样性质并且类似转归，但以前命名不同的病变统一进行分类命名，使病理学诊断的重复性提高，亦使本类病变的组织学分级与细胞学分级相互对应。更为重要的是，该分类方案较好地反映了HPV感染相关病变的生物学过程，可更好地指导临床对此类病变进行治疗及预后判断。随着HPV分型检测技术的进步，已明确约80% HSIL由高危型HPV(HPV-16、-18型为主)感染所致，LSIL患者为低危型HPV(HPV-6、-11型为主)感染所致，而且多数LSIL患者表现为一过性感染。回顾性研究结果显示，经过活组织检查结果证实为LSIL患者的整体预后良好，多数病变可在1年内消失；而>90% HSIL则是由高危型HPV引起的，至于HSIL是否由LSIL进展而来，或最初即为HSIL，迄今尚不清楚，而且存在争议，但是分子遗传学研究结果显示，HSIL已经是克隆性增生病变，如果对其不进行恰当的治疗，约1/3 HSIL可在30年内进展为癌变。因此，对于病理学诊断为LSIL的患者，可随诊观察，不需要进行手术切除宫颈；而对于HSIL，则需根据患者情况进行相应临床治疗。
使用《第四版WHO分类(2014)》对宫颈鳞状细胞前驱病变进行分类的注意事项

　　《第四版WHO分类(2014)》对于宫颈鳞状细胞前驱病变的命名及分类具有上述优势，但是在病理学诊断方面，仍需注意以下几点。

①由于宫颈SIL的2级分类所采用的LSIL和HSIL，与TBS细胞学诊断宫颈SIL同名，因此进行诊断时应注明是组织学标本。

②由于《第四版WHO分类(2014)》关于宫颈鳞状细胞前驱病变的分类及命名原则目前尚未被临床广泛推广与接受，在这一时期病理医师在使用SIL诊断时，应同时附加CIN命名，如HSIL(CIN Ⅲ)。

③虽然《第四版WHO分类(2014)》中将CIN Ⅱ作为HSIL的同义词，但在LAST项目中提出，对于组织形态考虑为CIN Ⅱ的患者，需要通过免疫组化染色检测p16表达情况决定归入HSIL或LISL，只有p16呈阳性的CIN Ⅱ，才被归入HSIL中，而p16呈阴性的CIN Ⅱ，则应被归入LSIL中。

④对于组织学明确诊断为CIN Ⅰ、Ⅲ者，可不检测p16表达情况，而直接诊断为LSIL或HSIL，对于形态学明确诊断为典型CIN Ⅰ者，无论其p16染色结果是否呈阳性，均将其归入LSIL。文献报道，约20.7% CIN Ⅰ患者p16染色结果可呈阳性[5]。笔者所在单位的研究结果显示，22.6% CIN Ⅰ患者的p16染色呈阳性(研究结果待发表)。

　　宫颈鳞状细胞前驱病变的命名发生变化后，对于临床上应如何进行相应处理，2012年美国ASCCP推荐的处理原则为，经组织学诊断为LSIL者，临床治疗应对其按照CIN Ⅰ的处理原则进行处理，对于HSIL者，则按照CIN Ⅱ、Ⅲ处理。这一处理原则虽然简单、明确，但在实际应用中仍然遇到一些问题。

①由于在采用《第四版WHO分类(2014)》关于宫颈鳞状细胞前驱病变分类进行病理诊断中，引入p16免疫组化染色，而约20% LSIL患者p16染色结果呈阳性，对于这类患者是否仍然按照CIN Ⅰ的处理原则进行处理，则尚存争议。由于目前文献报道对于CIN Ⅰ，但p16染色结果呈阳性患者的转归并不一致，多数文献报道这类患者预后较好，但仍然有少数文献报道这类患者更易进展为更高级别病变，如HSIL。现有关于宫颈鳞状细胞前驱病变的治疗指南中推荐的处理原则是，对于组织学诊断为典型CIN Ⅰ者，无论p16是否呈阳性，均将其归入LSIL，临床应按照CIN Ⅰ进行处理，即进行观察、随诊；而现有关于宫颈鳞状细胞前驱病变治疗的相关指南对于HSIL的处理，也存在问题，虽然其指出在临床上对于HSIL参照CIN Ⅱ、Ⅲ进行处理，对于大部分已完成生育的中、老年女性可以实施宫颈切除手术，但是对于年轻女性，特别是尚未完成生育的女性，以及目前国家放开二胎政策，更多育龄期女性涉及保留生育功能的问题，对这部分患者，尚缺乏行之有效的处理方案。此外，研究数据显示，部分CIN Ⅱ患者的病变也可以自然消退，特别是对于年轻女性，其消退率较高。Moore等对52例CIN Ⅱ患者的随访结果发现，≤21岁年轻女性CIN Ⅱ患者，其中65%患者在18个月内CIN Ⅱ可自然消退转至正常。Moscicki等对95例13～24岁CIN Ⅱ患者随访3年的结果显示，38%患者在1年内CIN Ⅱ转归至正常，3年内CIN Ⅱ转归率为68%，而1、2、3年内CIN Ⅱ进展率仅分别为2%、12%、15%。因此，笔者认为对于年轻女性及有保留生育要求的女性，组织学诊断为CIN Ⅱ者，应以随诊、观察为主，而无需进行宫颈切除手术。基于以上原因，在病理学诊断中，还应尽可能区分CIN Ⅱ、Ⅲ，并标明其p16染色结果，以便于指导临床处理。

　　Waxman等提出，对于按照《第四版WHO分类(2014)》关于宫颈鳞状细胞前驱病变分类及命名的SIL临床处理原则应遵循：对于典型LSIL者，按照CIN Ⅰ进行随诊、观察；对于非典型LSIL者(CIN Ⅱ、p16染色结果呈阴性)，则应对其及时每6个月进行2次细胞学检查或每12个月进行1次HPV检查。对于大部分HSIL患者，则按照CIN Ⅱ、Ⅲ进行临床处理。对于年轻HSIL患者，则需要采用以下个性化处理原则：如果为HSIL(CIN Ⅱ、Ⅲ)患者，则每6个月对其进行1次细胞学检查和阴道镜检查，如果病变持续24个月仍然未能消退，则此时应对其进行相关治疗；如果在随诊时阴道镜检查结果不满意，也应对其进行相关治疗；如果阴道镜下发现病变直径变大或进展为更为严重病变(CIN Ⅲ或癌)，则应对其及时进行相关治疗；在阴道镜检查结果正常，并且2次细胞学检查结果均呈阴性后，对患者可按照常规流程进一步进行筛查。

　　总之，有关宫颈鳞状细胞前驱病变的新命名及分类变化，可较好地反映宫颈病变性质，较《第三版WHO分类(2003)》简化了分级，提出了一些辅助诊断标志物，使宫颈病变的病理学诊断准确性及重复性提高，更加有利于临床对宫颈病变的进一步处理。目前，对于《第四版WHO分类(2014)》的内容，仍然处于学习及推广阶段，现阶段应用新名称及分类时，应尽量标明传统分类的名称，如病理学诊断为HSIL时，则应相应标明CIN Ⅲ名称，以便于临床理解病变的内涵，并对相关病变进行正确的临床处理。

看了又看

学习。:)

xiaofeng

感谢分享