炎症性肠病病理诊断现状

阳光56

来源：中国实用内科杂志
作者：周炜洵（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院病理科）

我国炎症性肠病的发病率正在逐渐升高，人们的认识逐渐深入，临床诊疗对于炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）病理诊断的要求越来越高，已经有越来越多的病理工作者认识到病理诊断对于IBD诊疗的重要意义。在此，简述一下病理诊断在IBD的诊疗过程中的作用，以便促进临床、病理医师的沟通，携手应对IBD这一“绿色癌症”。
病理在IBD诊断中的应用
　　IBD的诊断及分型， IBD的治疗目的是快速控制症状，诱导并维持缓解。为实现这个目的，首先要尽可能地明确诊断、分型，同时了解病变的范围和严重程度。在所有的检测、检查手段中，病理检查能够直接获得病变本身的材料，从而能够更直接地反映病变的本质，无疑是诊断的一个重要手段。IBD的组织学形态特点是依据手术标本总结而出，包括大体表现和显微镜下表现，其中肉眼观大体表现具有非常重要的意义。溃疡性结肠炎是累及结直肠的病变，以直肠为起始向近端扩展的弥漫性、连续性病变。镜下主要是黏膜的弥漫、表浅炎症，典型表现为弥漫性隐窝结构紊乱、隐窝萎缩、上皮杯状细胞减少，易见隐窝脓肿，黏膜弥漫淋巴细胞浆细胞浸润，基底浆细胞增多，而肌层、浆膜无明显炎症。克罗恩病是可以累及全消化道的跳跃性、节段性病变。典型的肉眼表现包括纵行溃疡、铺路石样黏膜改变、肠道狭窄、瘘管形成、肠系膜脂肪包绕肠壁。镜下的典型表现为节段性全壁性炎症，全壁淋巴细胞聚集、黏膜下层增宽、裂隙状溃疡、神经纤维增生以及非干酪性肉芽肿等变化。需要注意的是前面所述任何一条均非特异，肠壁慢性缺血、感染及药物损伤等原因都可能出现类似变化。而且，上述典型表现为未治疗的活动性病变的表现，疾病不同时相和曾接受治疗都可以导致病变的不典型表现。

　　如今随着内镜技术的发展，内科治疗水平的提高，手术标本相对在减少，考虑IBD的活检标本越来越多。活检标本取材量小，一般只能取到黏膜组织，有时能带有少量黏膜下层组织。黏膜的炎症主要表现为结构异常和炎细胞浸润。结构异常主要指肠隐窝的结构紊乱，黏液减少以及一些化生性改变，主要为慢性炎症损伤及修复造成。炎细胞浸润主要有淋巴细胞浆细胞的增多、中性粒细胞浸润以及基底浆细胞增多等表现，即急、慢性炎细胞的浸润。实际上，任何原因的慢性黏膜损伤、慢性溃疡都可以造成类似的表现，所以详细的临床资料、病变分布情况、内镜下病变形态对诊断非常重要。特别需要强调的是肠镜下的多点活检，包括肉眼病变和非病变区。活检应包括末段回肠、盲肠-升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠、直肠的区域，无论有无肉眼病变。因为有时肉眼病变不明显之处，组织学仍有炎症改变，标准化的多点活检可以提示病变的分布特点，在IBD的诊断中是至关重要的。一项200例的研究表明，相比于两处活检，多点活检可以将诊断正确率从66%提升至92%。此外，在后续评估治疗效果时，多点活检也可提供更为精确的比较，所以在首诊时进行多点活检在诊断和随访监测中都有重要的意义。但有时即使进行了多点活检，因病变确实是非特异性的，活检标本还是通常只能得到倾向性的结果，准确的诊断需要结合临床表现、实验室检查、影像学、内镜和组织学检查进行综合判断。

　　判断IBD的活动度及病变范围  对于IBD的治疗，除了尽量明确诊断和分型，了解疾病的活动度和病变范围也非常重要。对于活动性病例，临床表现和实验室检查是评估疾病活动度的主要手段，此时组织学炎症与内镜下炎症有较好的相关性，病理检查可以作为有效的印证和补充。在不活动的病例，内镜检查和组织学对活动性的评估就有较大差异。内镜下看似正常的黏膜仍有可能存在组织学层面的炎症。有研究表明，持续的组织学炎症见于16%～100%内镜下静止期的UC病例，以及25%～37%的临床和内镜静止期CD病例。对于病变范围的判断，组织学病变范围常常比内镜所见病变区域广泛，甚至达2倍之多。目前针对疾病活动度和范围判断主要依据于临床和内镜检查是有效的，同时病理组织学检查情况可以作为补充，使得治疗更为精细化和个体化。

病理在IBD的随诊、监测中的应用
　　判断IBD治疗后疗效，预测复发  传统上，疾病活动度的评估主要基于临床表现和实验室检查，组织学检查尚未受到足够重视。实际上临床表现和实验室检查难以反映组织学层面的疾病严重情况，虽然对于疾病初发和复发状态的评估迅速有效，但是组织学在评估缓解状态、提示复发倾向方面有其不可替代之处，从而对治疗也有指导作用。早期就有研究显示，相比于单独内镜下表现评估，持续的组织学炎症是提示临床复发的更好的预后指标。在UC，持续的显微镜下炎症与复发率、住院治疗、手术及肿瘤发生率增高有关。

　　以往对于IBD的治疗，目的主要是缓解症状，但现在人们更为注重内镜下黏膜的愈合，即“内镜缓解”。因为内镜缓解与临床缓解时间的延长、住院率的降低及手术率的降低相关。近年来，组织学缓解则越来越受到人们的重视，包括临床、内镜和组织学的缓解的所谓“完全缓解”或“深度缓解”正逐渐纳入人们的视线，成为新的治疗目标。临床研究表明，UC治疗后，组织学活动性炎症可以预测临床复发，同时组织学缓解与较低的结直肠癌发生率相关。因此“完全缓解”已被视为理想的缓解，成为多个临床试验的治疗终点。美国食品药品监督管理局（FDA）对于药物疗效研究中逐渐要求组织学缓解也显示了其重要性。

　　对于组织学缓解的评估，目前仍存在一些问题。因为UC病变弥漫，不易有取材偏倚，组织学缓解评估主要应用在UC中，而很少用于CD。而在UC的组织学活动度评估中，目前也没有完善的、广泛接受的评价标准。针对IBD的活动度评估标准有22个，但或多或少都有其问题，还没有易于操作、重复性好的标准被广泛应用。在组织学缓解的评价中，多项研究发现中性粒细胞浸润、隐窝脓肿、黏液减少、基底浆细胞增多等多种炎症表现都提示UC的临床复发，但因为没有统一的组织学活动度评判标准，目前尚没有可操作的组织学缓解指标。

　　监测IBD患者肿瘤的发生  IBD患者结直肠癌发生率增高，尤其是有持续慢性炎症、全结肠炎，伴发原发性硬化性胆管炎以及病程长的患者。有IBD背景的结直肠癌，累积发病率在IBD病史8～10年者约1%，20年IBD病史的患者，发病率则可以达到5%～10%。比较UC与有结肠炎的CD，结直肠癌的发生率差距不大。因此，对IBD患者进行监测，以便早期发现结直肠癌并积极处理具有非常重要的意义。定期肠镜检查及病理学诊断是监测异型增生或癌的主要手段。美国胃肠病学会（The American Gastroenterology Association，AGA）推荐从IBD患者首发症状后8年开始，每1～2年重复肠镜以监测结直肠癌，并且推荐每次肠镜至少随机取材33块活检组织以提高检出率。近年来，随着内镜设备的发展，内镜技术的提高，色素内镜、放大内镜等及靶向活检逐渐开展，使得活检更有目的性。

　　IBD相关的异型增生可呈息肉样隆起于黏膜，或者非息肉样，可略为隆起，平坦或凹陷，有时呈不规则结节状。息肉样者易于发现，并且易于局部切除，平坦的或略隆起结节样者常与背景炎症差别不大，难以发现，而且界限也很模糊难以确定。显微镜下异型增生仍出现细胞和结构的异型，诊断标准与散发的异型增生类似。但是，因为常常有比较重的炎症背景，异型增生与反应性增生的鉴别有时非常困难。在有明显的活动性炎症时，特别是上皮内有较多中性粒细胞浸润时，一定要慎重地下结论，必须要仔细评估表面成熟的极相、细胞核的拥挤程度、复层情况等形态。此外，因为慢性炎症即可造成隐窝结构的紊乱，对结构异型的判断也需慎重，比较明显的结构异常，如腺体背靠背或筛状，才是比较肯定的证据。即使仔细评估，仍有部分病例仅能诊断“不确定的异型增生”，需要随访和重复活检进一步确定。

　　可以说，病理诊断在IBD的诊断、治疗以及病程监测中都有重要的作用，目前尚无法替代。但是提起IBD的病理诊断，临床医师总感到病理报告不够明确，病理医师也常感到非常困难。一方面主要因为炎症性病变没有非常特异的组织学表现，并随治疗有很多变化，另一方面，还因为目前我国的病理医师大多都是“全科病理医师”，多数精力还放在全身各系统的肿瘤上，对于这组疾病还不熟悉。随着收治的IBD患者逐渐增多，越来越多的送检标本本身就是挑战和学习的机会。这时，就需要临床医师和病理医师建立无障碍的沟通，临床医师通过提供详细的病史，充分恰当的取材，以及患者治疗效果反馈，帮助病理医师成长。相信通过多学科通力协作，会使IBD的诊疗不断完善。

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