NEJM：晚期乳腺癌一线治疗取得突破，PFS超过两年！（附PALOMA系列试验简介）

阳光56

针对晚期乳腺癌一线治疗的III期PALOMA-2研究结果已经于2016年ASCO公布：该研究达到了主要研究终点，即Palbociclib联合来曲唑一线治疗晚期ER+/HER2阴性乳腺癌患者，中位无进展生存期（PFS）可达24.8月，而对照组来曲唑为14.5月，实现了晚期乳腺癌一线治疗PFS超过2年的突破[5]。该研究是激素受体阳性/HER2阴性晚期乳腺癌治疗的一大突破；由于其出色的结果，该研究于今年11月17日发表于《新英格兰医学杂志》，并在同期发表了专家述评，给予了本研究很高的评价[6,7]。

2015 年 2 月 3 日美国食品与药品管理局 （FDA ）加速批准了 Ibrance（Palbociclib，首个获批的细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6（CDK4/6抑制剂）联合来曲唑作为初始方案用于治疗 ER+/HER2阴性绝经后晚期乳腺癌。 FDA 是基于一项随机对照II期研究（PALOMA-1）无进展生存期（PFS）的显著性获益加速批准了这一适应症[1,2]。2016年2月19日FDA根据一项随机对照III期研究（PALOMA-3）批准了Ibrance联合氟维司群（Fulvestrant, 商品名Faslodex）用于既往内分泌治疗失败的HR+/HER2- 绝经后晚期乳腺癌[3,4]。Ibrance批准的适应症都需要与内分泌治疗（来曲唑或氟维司群）联合。

背景：

激素受体阳性型（HR+）乳腺癌是指雌激素受体（ER）和或孕激素受体（PgR）表达阳性的患者，约占所有乳腺癌类型的75%。对于HR+晚期乳腺癌患者，内分泌治疗为其标准的治疗方案，常见的内分泌治疗药物包括三苯氧胺、氟维司群以及芳香化酶抑制剂来曲唑、阿那曲唑、依西美坦等。但是由于原发性或者继发性耐药的出现，导致患者治疗失败。引起内分泌药物耐药的机制有很多，近年来研究发现与cyclin D1-CDK4/6信号通路的异常激活有关。前期的体外细胞实验发现，CDK4/6特异性抑制剂对HR+阳性型乳腺癌细胞株最敏感，与三苯氧胺联用时具有协同作用，并能在细胞株水平逆转三苯氧胺的耐药。同期I期临床试验结果也发现，CDK4/6抑制剂对HR+乳腺癌患者具有很好的疗效，获得更长的PFS。PALOMA-1在一项开放标签II期临床研究中，证实在来曲唑的基础上加用Palbociclib一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，安全性可耐受，且显著改善PFS ，据此获得了FDA的加速审批。PALOMA-2为一项随机对照、双盲的III期研究，以验证PALOMA-1的结果。

方法：

该研究纳入666例绝经后、既往未接受针对晚期疾病进行系统性治疗的ER+/Her2阴性的晚期乳腺癌患者，按照2：1随机分配至Palbociclib联合来曲唑组与安慰剂联合来曲唑组。主要研究终点为PFS（由研究者判断），次要研究终点包括：OS、ORR（客观缓解率）、CBR（临床获益率）、患者报告结局、药代动力学及安全性。

结果：

Palbociclib联合来曲唑组与安慰剂联合来曲唑组相比显著延长中位PFS：两组分别为24.8个月（95% CI， 22.1-不能估计）与14.5个月（95% CI，12.9-17.1），风险比为0.58（95% CI, 0.46to 0.72; P<0.001）。

最常见的3或4级不良事件为中性粒细胞降低（Palbociclib联合来曲唑组与安慰剂联合来曲唑组分别为66.4%和1.4%）、白细胞降低（24.8%和0%)、贫血(5.4% 和1.8%)与疲劳（1.8%和0.5%)。发热性中性粒细胞降低在Palbociclib联合来曲唑组的发生率仅为1.8%，而安慰剂联合来曲唑组没有患者发生。两组因不良事件导致任何研究治疗永久终止的比例为9.7%（43例患者）和5.9%（13例患者）。

结论：

对于既往未接受过针对晚期疾病系统性治疗的HR+、Her2阴性绝经后晚期乳腺癌患者CDK 4/6抑制剂Palbociclib联合来曲唑对比来曲唑联合安慰剂显著延长PFS，骨髓抑制的毒性在Palbociclib治疗组发生率更高。

关于骨髓毒性

从作用机制上看，Palbociclib是一种靶向药，其作用于CDK4/6通路。尽管存在骨髓抑制毒性，但有别于传统细胞毒药物的骨髓毒性，其原因在于骨髓细胞的增殖周期中通路也会被CDK4/6抑制剂阻断，应用Palbociclib后，中性粒细胞减少程度较化疗较轻，而且较化疗的恢复过程较快。当然也有例外，比如对于既往接受过多个周期细胞毒化疗的患者，骨髓储备相对较少，应用靶向CDK4/6抑制剂后，粒细胞水平会降到较低水平，持续时间也较长。但大多数粒细胞减少的患者恢复会很快，多数不会发生II级以上的毒副反应，极少数会有III级的粒细胞减低，此时需要进行药物减量。

关于PALOMA系列试验

PALOMA-1

PALOMA-1试验是一项随机（1:1）多中心国际开放性II期试验，试验组接受palbociclib药物治疗（125mg qd d1-21，q28d）并联合服用来曲唑，对照单用来曲唑（2.5mg qd）作为一线治疗绝经后ER+/HER2- 晚期乳腺癌女性患者，对其无进展生存期（PFS）进行评估。2014年12月《Lancet Oncology》在线发表了PALOMA-1试验的结果。其中 “palbociclib+来曲唑”方案中报道的3/4级不良反应（≥10%）较来曲唑单药发生率高，包括中性粒细胞减少（54%和1%）和白细胞减少（19%和0%）。接受“palbociclib+来曲唑”治疗组中，最严重不良反应是肺栓塞（4%）和腹泻（2%）。

PALOMA-2

PALOMA-2是一项随机（2:1）多中心国际双盲III期试验，本试验一共有全球超过200个中心参与，一共入组666名患者，试验组接受palbociclib治疗（125mg  d1-21，q28d）并联合服用来曲唑（2.5mgqd），对照组服用来曲唑+安慰剂作为一线方案治疗绝经后ER+/HER2- 晚期乳腺癌女性患者，对其无进展生存期（PFS）进行评估。

PALOMA-3

PALOMA-3是一项随机（2:1）多中心国际双盲III期试验，试验组接受 palbociclib（125mg qd，d1-21，q28d）联合氟维司群（500mg d1,15 首周期, 后续500mg d1 q28d）），对照氟维司群+安慰剂作为内分泌治疗中或后进展的绝经前、围绝经期和绝经后HR+/ HER2- 转移性乳腺癌女性患者，对其无进展生存期（PFS）进行评估。关于3/4级不良反应（≥10%），“palbociclib+氟维司群”方案较“氟维司群+安慰剂”方案发生率较高，包括中性粒细胞减少（66%和1%）和白细胞减少（31%和2%）。接受“palbociclib+氟维司群”治疗组中，报告发生的严重不良反应包括：感染（3%）、发热（1%）、中性粒细胞减少（1%）和肺栓塞（1%）。

其他CDK 4/6抑制剂研究进展

Abemaciclib（由礼来公司研发）:

Abemaciclib单药治疗的II期研究（MONARCH 1）于ASCO 2016年年会报道。MONARCH 1是一项评价Abemaciclib单药用于既往内分泌治疗和化疗后疾病进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者安全性与疗效的单臂II期研究。

合格的患者需有可测量病灶、ECOG体力状况评分0或1、没有中枢神经系统转移，既往接受过针对晚期疾病的至少一线化疗但不能超过二线。主要研究终点是根据RECIST 1.1标准评价的ORR（研究者评估）。

共计132例晚期乳腺癌患者接受了Abemaciclib单药治疗。患者既往接受过针对晚期疾病的三线（中位数）治疗，其中包括二线化疗。中位年龄是58岁（范围：36-89岁），44.7%的患者PS评分为1, 90.2%的患者有内脏转移，85.6%的患者有至少2个转移部位。确认的客观缓解率（ORR）是17.4%，临床获益率（CR+PR+SD≥6个月）是42.4%，中位PFS是5.7个月。中期分析时有22例患者仍在接受研究治疗，13例患者有客观缓解，9例有SD。5种最常见的治疗后不良事件是腹泻、疲劳、恶心、食欲减退和腹痛。因不良事件导致停药并不常见（6.8%）[8]。

MONARCH 2研究招募669名HER2阴性、HR阳性绝经后晚期乳腺癌患者，在内分泌治疗失败后分别使用标准疗法氟维司群 500 mg和氟维司群  500mg/abemaciclib组合，研究主要终点为PFS。2016年8月10日，该研究中期分析中未能象辉瑞同类药物Ibrance（Palbociclib)那样在这类人群因疗效显著而提前终止；预计于2017年上半年得到该研究的最终结果[9]。

MONARCH 3研究评价Abemaciclib联合非甾体类AI（来曲唑或阿那曲唑）对比非甾体类AI联合安慰剂用于绝经后、既往未接受针对复发或转移性肿瘤进行系统性治疗的晚期乳腺癌患者的疗效与安全性；该研究正在进行中[10]。

Ribociclib（由诺华公司研发）

MONALEESA-2 (NCT01958021)是一项双盲、随机III期临床研究，评价CDK4/6抑制剂Ribociclib联合来曲唑对比来曲唑联合安慰剂用于激素受体阳性（HR+）、Her2阴性晚期乳腺癌患者一线治疗的疗效与安全性。

在2016年5月18日，独立数据监测委员会按照预定计划对MONALEESA-2研究进行了中期数据分析，发现Ribociclib联合来曲唑的疗法对晚期乳腺癌患者无进展生存期（PFS）的改善具有临床意义，因此建议诺华提前终止该关键III期临床研究。

在ESMO 2016由来自美国MD Adverson癌症中心的GabrielHortobalis教授口头报道了Ribocciclib（诺华公司研发，化学代号LEE011）联合来曲唑对比来曲唑联合安慰剂用于晚期乳腺癌 III期研究（MONALEESA-2）第一次中期分析的整体结果（LBA 1）[11]：Ribociclib联合来曲唑组较来曲唑联合安慰剂组显著延长PFS，风险比为0.556 (95% CI:0.429–0.720; p=0.00000329)。中位PFS在联合治疗组尚未达到 (95% CI: 19.3–不可估计)，在来曲唑联合安慰剂组为14.7个月(95% CI: 13.0–16.5)。在基线有可测量病灶的患者中，两组ORR分别为53% vs 37% (p=0.00028)；CBR分别为80% vs 72%(p=0.02)。

常见3/4级不良事件（≥5%，联合治疗组对比来曲唑联合安慰剂组）为：中性粒细胞降低 (59% vs 1%)， 白细胞降低 (21%vs 1%)， 高血压 (10%vs 11%)，丙氨酸氨基转移酶升高 (9% vs 1%)， 淋巴细胞降低 (7% vs 1%)， 和 谷草转氨酶升高 (6%vs 1%)。OS数据尚未成熟。

MONALEESA-3研究评估Ribociclib+氟维司群与氟维司群单药治疗对初治或接受过最多一次内分泌疗法的男性或绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性；该研究正在进行中[12]。

关于细胞周期及其调控

细胞周期（cell cycle）

细胞周期是指正常持续分裂的细胞从一次有丝分裂结束到下一次分裂结束的过程，是多因素参与的精确调控过程。细胞周期是细胞生命活动的基本特征，通常可以被划分为分裂间期和分裂期。分裂间期又可以被分为静息期（G0期）、DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）和DNA合成后期（G2期），此阶段主要完成染色质中DNA的复制和相关蛋白质的合成。而分裂期可以被分为分裂前期、中期、后期和末期共5个期，此阶段主要进行细胞物质的平均分配并形成两个细胞。

细胞周期调控

在生物进化过程中，细胞建立了一系列的调控机制，以确保细胞周期各时相严格有序地进行。细胞周期调控是一个精细的相对保守的生物学过程，是多个基因和蛋白参与的复杂的信号分子调控网络系统。具有调节所有真核生物细胞周期的关键分子，主要包括细胞周期蛋白（cyclins）、细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclindependent kinases, CDKs）和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（cyclin dependent kinase inhibitors, CKIs）并将限制检查点（check point）的概念引入细胞周期中。细胞周期中主要存在着三个限制检查点，分别为G1/S，G2/M和纺锤体装配检查点。G1/S检查点决定着细胞DNA是否开始复制，而G2/M检查点决定细胞是否一分为二，从而进入有丝分裂期。细胞周期调控就是在上述检查点监视下，通过各种调节因子的激活与失活，调控细胞周期的有序运作，确保基因复制的准确。

细胞周期是一高度保守的生物学过程，除正调节因子CDKs和cyclins外，还存着一类细胞周期抑制因子，即细胞周期素依赖性激酶抑制因子（CKIs），对细胞周期进行负反馈调节。Cyclins、CDKs和CKIs三者之间相互制约，形成一个复杂的调控网络，共同构成了细胞周期内源性调控的分子基础。