大剂量Icotinib治疗晚期NSCLC患者后安全性和药代学的研

阳光56

ChiCTR-TNRC-08000194是一个1期临床研究，主要是研究使用 Icotinib（埃克替尼）（起始治疗剂量为250mg）治疗晚期非小细胞肺癌患者时的最大耐受剂量，剂量限制性毒性，安全性，药代动力学和药效。在该研究中，我们发现药物的最大耐受剂量为500mg，并且病人的血清监测发现了不错的药代动力学曲线和患者体内抗肿瘤活性增加。这些研究结果将为大剂量Icotinib（埃克替尼）的临床应用提供良好的证据。

Icotinib（埃克替尼）是一个口服的表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，已有的证据显示在服用剂量在100–200mg时病人对药物的耐受性可，且在体内抑制肿瘤生长的效果也令人满意。但是在以往的研究中没有发现Icotinib（埃克替尼）的最大耐受剂量（MTD）。

在2011年7月，Icotinib（埃克替尼）由中国食品药品监督管理局批准，适应症患者为既往接受过含铂类化疗并进展的局部晚期或转移的NSCLC患者，治疗剂量为125mg，每日三次。这项研究调查了大剂量Icotinib（埃克替尼）的MTD，病人对药物的耐受性和药代动力学情况。在这项研究中，一共有二十六例晚期非小细胞肺癌患者接受了治疗，使用药物剂量区间为250-625mg，每日三次。EGFR突变检测在该研究中不是必须的。在这26例患者中，92.3%至少出现过一次副反应（AE）；其中，皮疹（61.5%），腹泻（23.1%），口腔溃疡（11.5%）是最常见的副反应。剂量限制性毒性在625 mg组中可以看到，MTD为500毫克。Icotinib（埃克替尼）能被迅速吸收和排出。

研究发现，在使用不同剂量后，血清中的Icotinib（埃克替尼）达到最大浓度的时间（Tmax）为1～3小时。单剂量和多剂量给药后的t1 / 2是类似的（7.11小时和6.39小时）。研究发现，给药剂量和血清中药物水平之间的关系是非线性的。其中，6例（23.1%）患者出现缓解，8例（30.8%）患者疾病保持稳定。这项研究表明，病人对大剂量的Icotinib（埃克替尼）的耐受性良好，MTD为500 mg 。预处理后的晚期非小细胞肺癌患者可以观察到良好的抗癌效果和药代动力学曲线。

讨论

Icotinib是一种口服的选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向作用于EGFR。Icotinib的临床调查从2007年开始，其中包括通过提高单次给药剂量和不同给药方案的评估。在这些研究中并没有达到MTD，推荐剂量为125Mg。在非小细胞肺癌患者口服Icotinib（埃克替尼）后被迅速吸收，消除，Tmax 为3小时和T1 / 2为6小时。研究发现，服用Icotinib（埃克替尼）的患者同时予以高脂肪、高热量的饮食会增加药物吸收和反应。Ni et al.研究报告，药物暴露与临床疗效之间有显著的关系，但是Zhao et al.在另一个研究中并未发现这些关系。

表1 提高单次给药剂量和剂量限制性毒性
1479784764450037446.png  

1479784791827087524.png
图1 口服埃克替尼后1天和1周后的平均血浆浓度-时间曲线

本研究记录了接受大剂量icotinib（250-625mg）的患者相对较高的副反应的发生率。剂量限制性毒性（DLTs）包括3度皮疹和3度的手足综合征（见表1）。3个病人有严重的副反应，所有出现严重副反应的患者予以停药或减少剂量。口服icotinib（埃克替尼）后机体可以迅速吸收药物和排出体外，这是与以前的研究低剂量埃克替尼时获得的结果一致。在250–350 mg 和400–625 mg剂量区间可以看到较客观的曲线下面积（AUC）和埃克替尼剂量依赖性增加Cmax，可能是因为将药物溶在水中服用。这一趋势也在群体药代动力学的研究发现，其中健康人显示体内埃克替尼饱和吸收率204/h*mg（口服埃克替尼350mg）和245/h*mg（口服埃克替尼600mg）。在我们的研究中并未发现药物剂量，血清中药物暴露，安全/有效性之间存在着关系。

在250-625mg区间均可以看见抗肿瘤的趋势。总的缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）是23.1%和53.9%。在另一个I期研究icotinib的研究发现，服用icotinib后，剂量范围从100到150mg均可以看见肿瘤缩小，ORR为21.9%，DCR为43.8%。这些结果表明，埃克替尼的安全有效范围是100–500mg。

总的来说，该研究结果提示患者对大剂量的埃克替尼具有良好的耐受性，可延长治疗的可行性和抗肿瘤活性，能够支持埃克替尼进行更进一步的研究。

阳光56

附上图