乳腺高细胞亚型的乳头状癌一例

阳光56

来源：《中华病理学杂志》
作者：于宝华，涂小予，杨文涛（复旦大学附属肿瘤医院病理科 复旦大学上海医学院肿瘤学系）

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患者女，53岁。因发现“右乳黄豆大小结节”就诊于当地医院。患者自述有子宫肌瘤史，无其他肿瘤病史。钼钯检查示双乳腺体致密型，腺体分布基本对称，呈团块状改变，未见明显肿块及异常钙化灶。B超检查示双乳乳腺组织丰富回声不均、结构紊乱；右乳3点处见一范围约1.8cm×1.7cm×1.2cm的低回声区，边界清。彩色多普勒超声未见明显异常血流信号。患者于当地医院行“右乳肿块切除术”，术后病理示“右乳腺病伴部分导管上皮增生，局灶区大汗腺化生，性质难定”，遂于2015年1月27日来我院会诊。

　　病理检查：送检会诊切片低倍镜下肿瘤细胞呈乳头状和实性小巢状生长（图1），可见纤细的纤维血管轴心（图2）。肿瘤内散在少量残存的乳腺导管，局灶导管腔内可见嗜伊红分泌物。瘤巢周围有高柱状细胞呈栅栏样排列（图3）。高倍镜下肿瘤细胞界限不清，胞质丰富嗜伊红或淡染。细胞核呈卵圆形或圆形，核膜较清晰，染色质空亮，核沟及细胞核重叠易见（图4），并可见核分裂象，部分细胞可见小核仁。未见脉管侵犯。免疫组织化学染色显示肿瘤细胞弥漫表达AE1/AE3、CK5/6（图5）、细胞角蛋白19（CK19）、上皮细胞钙黏蛋白（E–cadherin）、S–100蛋白，乳腺珠蛋白和GATA3呈弥漫弱阳性，少数细胞表达CK14，部分肿瘤细胞表达GCDFP15（图6）和雄激素受体（AR），嗜铬粒素A、突触素、甲状腺转化因子1（TTF–1）、甲状腺球蛋白（TG）均为阴性，雌激素受体（ER）弱–中等阳性（80%），孕激素受体（PR）、HER2蛋白阴性，Ki–67阳性指数为20%。肌上皮标志物p63及Calponin染色显示肿瘤细胞巢周围肌上皮缺失。BRAF基因突变检测结果为阴性。



图1 乳腺高细胞亚型乳头状癌，肿瘤细胞排列成呈乳头状或实性巢状生长 HE 低倍放大

　　图2 实性细胞巢中可见纤细的纤维血管轴心 HE 中倍放大

　　图3 癌巢周围有高柱状细胞呈栅栏样排列 HE 中倍放大

　　图4 部分细胞可见核沟 HE 高倍放大

　　图5 肿瘤细胞CK5/6弥漫阳性 EnVision法 低倍放大

　　图6 肿瘤细胞GCDFP15阳性 EnVision法 低倍放大

　　病理诊断：（右乳）浸润性癌，Ⅱ级，结合形态及免疫表型，诊断为高细胞亚型的乳头状癌。
       讨论：乳腺高细胞亚型的乳头状癌非常罕见，国外文献仅检索到13例报道[1,2,3,4,5,6,7]。该形态2003年由Eusebi等[1]首先报道，当时因其组织结构及细胞形态均与高细胞亚型的甲状腺乳头状癌相似而将其命名为“类似高细胞变型甲状腺乳头状癌的乳腺肿瘤”。2012年Masood等[2]的研究显示，尽管该肿瘤形态上与高细胞亚型甲状腺乳头状癌非常相似，但是二者的免疫表型与遗传学改变却不相同，前者缺乏甲状腺乳头状癌中特征性的RET基因重排或BRAF基因突变。另外，甲状腺乳头状癌的结构和细胞特征不仅见于该特殊亚型的乳腺癌，部分经典的乳腺乳头状癌中也可见甲状腺乳头状癌的某些细胞核特征，尤其核重叠及核沟最多见[3]。因此Masood等[2]建议将该类特殊形态乳腺肿瘤命名中的“甲状腺癌”去掉，更名为“高细胞亚型的乳头状癌”，以避免混淆及不必要的检查和治疗。

　　文献报道中高细胞亚型的乳头状癌均发生于女性，平均年龄62.6岁（45～80岁），2/3病例发生在右乳，临床上多表现为乳腺结节。大体观察结节境界较清，质地较硬，切面灰白色，平均最大径约2.3cm（0.8～5.0cm）。Colella等[4]报道的1例大体形态较特殊，呈多结节半透明状或胶冻样，类似甲状腺组织或乳腺囊性高分泌性增生。HE形态上该肿瘤与高细胞亚型的甲状腺乳头状癌非常相似，特征性表现为紧密排列的乳头伴纤细的纤维血管轴心，或排列呈实性及梁状/筛状结构。个别病例以囊状结构为主，囊内含有丰富的无定形嗜伊红胶样物质，类似甲状腺滤泡胶质[4]。部分病例中可见沙砾体样微小钙化灶。高倍镜下细胞呈高柱状或立方状，具有丰富的嗜酸性胞质，提示肿瘤细胞含有大量线粒体结构。细胞核呈圆形或卵圆形，染色质空亮，核膜清晰，可见大量核沟，部分病例中还可见核内包涵体。肿瘤细胞巢周围常可见垂直于基底呈复层栅栏状排列的细胞。文献报道多数病例为浸润性癌，另有部分病例为原位癌，伴或不伴微浸润。免疫表型方面，文献报道中所有病例均不表达TTF–1或TG。54.5%的病例不同程度表达乳腺标志物GCDFP15。88.9%的病例中CK7弥漫阳性，CK19和上皮细胞膜抗原（EMA）分别在44.4%和77.8%的病例中呈现不同程度阳性和局灶阳性。另外不同程度表达激素受体ER（41.7%）、PR（33.3%）及AR（11.1%），不表达CK14及HER2。本报道中的病例除部分细胞表达GCDFP15和CK14外，肿瘤细胞弥漫弱表达乳腺珠蛋白及GATA3，另外CK5/6呈弥漫阳性，而既往报道的病例中均没有进行CK5/6、乳腺珠蛋白及GATA3的检测。

　　甲状腺乳头状癌中细胞核透亮主要由RET基因重排所导致。但研究发现，具有核重叠、核沟、核透亮或核内包涵体等特点的乳腺乳头状癌中均没有RET基因重排，乳腺高细胞亚型的乳头状癌中也未检测到BRAF基因突变[1,5]，提示乳腺高细胞亚型的乳头状癌与甲状腺乳头状癌并无相关性，该特殊亚型乳腺癌中透亮细胞核、核沟及核内假包涵体等类似甲状腺癌形态特征的产生机制不同于甲状腺癌[5,6,8]，有待进一步研究探讨。

　　乳腺转移性肿瘤并不少见，其中5%来源于甲状腺[2]，因此原发乳腺高细胞亚型的乳头状癌需要与转移性甲状腺癌鉴别。二者形态相似，但免疫组织化学表型有差异，相对特异的甲状腺标志物（TTF–1、TG）及乳腺标志物（乳腺珠蛋白、GCDFP15及GATA3）均有助于二者的鉴别，必要时可通过了解病史及基因检测进一步证实。

　　由于该特殊亚型乳腺癌非常罕见且报道有限，因此治疗方案的选择、其生物学行为和患者预后的评估目前尚无定论。既往报道的病例中手术方式以象限切除或局部广泛切除术为主，仅有3例进行了乳房切除＋腋窝淋巴结清扫术。多数病例预后良好，无病生存期平均为54个月（3个月至9年）[6]。两例发生转移，一例转移至淋巴结和骨[5]，另一例转移至内乳淋巴结[6]。两例转移病例均为pT2期患者，提示转移潜能可能与肿瘤大小相关[7]。但也有学者认为其预后与经典的乳腺乳头状癌相似[2]。如前所述，该病变的命名随着认识的发展更改为“高细胞亚型乳头状癌”，但是这一名称仍然不能够准确反映该病变的特征，主要表现在以下几个方面：首先，并非所有肿瘤细胞都为高柱状，部分为柱状或立方状；其次，病变中的乳头并不是传统意义上的分支乳头，而是表现为纤细的纤维血管轴心；另外，命名中并没有体现出癌的本质为浸润还是原位病变。准确命名有待于积累更多病例，发掘其共同特征后进一步完善。

　　乳腺高细胞亚型的乳头状癌极其罕见，其组织细胞学特征与高柱状亚型的甲状腺乳头状癌非常相似，诊断时需加以鉴别。正确认识该罕见亚型的乳腺癌对于选择适当的治疗方案具有十分重要的意义。该疾病的命名有待积累更多病例总结其共性特点后进一步优化；与其组织细胞学特征相关的遗传学或表观遗传学机制，以及该特殊亚型乳腺癌的治疗及预后评估均有待积累更多病例后进一步研究探索。

xiaofeng

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