不同临床病理特征的乳腺浸润性小叶癌108例腋窝前哨淋巴结术中印片诊断效率分析

阳光56

浸润性小叶癌(invasive lobular carcinoma, ILC)仅占浸润性乳腺癌的5%～15%，且在原发和转移灶都具有独特的形态和生长特点。比较ILC和浸润性导管癌术中前哨淋巴结(sentinel lymph node，SLN)印片检查灵敏度的研究结果大多提示ILC印片细胞学检查灵敏度更低[[url=]1[/url],[url=]2[/url],[url=]3[/url]]。我们分析不同临床病理特征ILC的术中SLN印片诊断效率及导致假阴性的原因，以提高印片细胞学检查的准确性。

一、资料与方法

1．临床资料：

收集2008年8月至2014年3月在复旦大学附属肿瘤医院行SLN术中印片和术后石蜡连续切片检查的108例ILC连续病例。所有ILC诊断均经组织病理学证实，且临床病理资料完整。SLN总计383枚，平均3.5枚/例。患者均为女性，年龄31～84岁，平均及中位年龄分别为55.6岁和57.5岁。乳腺病灶大小0.2～9.0 cm，其中85.2%(92/108)有最大径>1 cm的病灶，91.7%(99/108)仅有单个病灶；经典及经典为主型93例、多形性亚型10例、实体型4例及腺泡型1例；腔面A型21例、腔面B型82例、HER2过表达型4例及基底样型1例；神经及脉管侵犯率分别为9.3%(10/108)和13.9%(15/108)。

2．SLN示踪及定义方法：

采用亚甲蓝染料示踪法和/或99锝标记的硫胶体同位素示踪法。前者活检前10～15 min于患侧乳晕皮下注射亚甲蓝2 mL，按摩3～5 min后行SLN活检。后者将99锝标记的硫胶体5 mL在术前20～28 h内注射于肿瘤周围乳腺实质内。蓝染淋巴结、蓝染淋巴管直接指向的淋巴结以及任一放射计数达最高计数值≥10%以上的淋巴结均属SLN。此外活检期间发现的任何临床可疑的淋巴结均视为SLN。

3．SLN术中印片细胞学：

垂直于淋巴结长轴每隔2 mm连续切开，每个切面均行印片。随即将印片置于50%乙醚或丙酮乙醇中固定3 min后行HE染色。由2位经验丰富的细胞病理医师阅片，诊断分为未见肿瘤细胞、转移及可疑3类，后者指淋巴细胞背景下仅见少量异型细胞或者细胞形态不典型，不足以诊断为转移。术中印片细胞学检查报告转移及可疑者视为细胞学阳性，未见肿瘤细胞为阴性。

4．SLN术后组织病理学检查：

将印片后的SLN即刻固定于4%中性甲醛，脱水及石蜡包埋后每间隔150 μm行4 μm厚连续切片6张，对形态可疑病例行CAM 5.2和AE1/AE3(均来自Dako公司)免疫组织化学检测进一步明确诊断。诊断主要参照欧洲乳腺癌筛查病理学工作小组标准[[url=]4[/url]]，转移灶按最大径>2 mm、0.2～2.0 mm和<0.2 mm依次分类为宏转移、微转移和孤立肿瘤细胞。孤立肿瘤细胞与未见肿瘤细胞均视为组织学SLN阴性，微转移与宏转移共同视为组织学SLN阳性。

5．统计学方法：

使用SPSS18.0软件进行统计分析，分别应用Yates连续校正和Fisher精确检验，P<0.05示差异有统计学意义。

二、结果

1．不同临床病理特征的ILC术中SLN印片诊断效率：

SLN印片内ILC以缺乏黏附性的小细胞为特征，并常见印戒样细胞及胞质内空泡。瘤细胞数量较少，约半数以上病例瘤细胞呈单行排列。背景中可见纤维间质片段和淋巴结脂肪化所致的脂肪空泡([url=]图1[/url]，[url=]图2[/url])。本组术中印片细胞学检查诊断阳性者为15例(13.9%)，含转移癌11例(10.2%)和可疑者4例(3.7%)。24.1%(26/108)的病例术后组织学诊断为SLN转移，组织学定义为宏转移和微转移病例分别达20例和5例，共计25例(23.2%)。组织学阴性病例共计83例(76.9%)，包括ILC 1例与未见肿瘤细胞82例。总体术中印片细胞学检查灵敏度、特异性和诊断准确率分别为60.0%、98.8%和89.8%。按年龄、病灶大小、原发病灶数、组织学亚型、分子亚型、神经侵犯和脉管侵犯的不同临床病理特征分组，各组印片细胞学检查诊断特异性(98.3%～100.0%)和诊断准确率差异均无统计学意义(P>0.05)。不同临床病理特征组间印片细胞学检查灵敏度仅在有无脉管侵犯组间发现差异有统计学意义(P＝0.037)。

图1

经典型浸润性小叶癌，癌细胞呈小簇状或散在分布，细胞形态相对较一致　HE　高倍放大

图2

癌细胞数量较少，分布于脂肪空泡中，较难辨认　HE　高倍放大

图3

癌细胞散在分布，核略大于淋巴细胞，可见单行排列(箭头)，本例印片细胞检查漏诊HE　高倍放大

2．印片细胞学检查误诊原因分析：

本组诊断特异性高达98.8%，仅1例呈假阳性。复片确认此例印片内2个切面出现癌细胞，而组织学切片内确无癌细胞。此外，25例组织学阳性病例中，术中印片细胞学检查漏诊10例，假阴性率40.0%。其中组织学诊断为宏转移和微转移例数分别为7例和3例。复片发现1例宏转移病例印片内存在癌细胞(1/10)，因形似淋巴细胞([url=]图3[/url])而漏诊，属于阅片错误，其余9例(9/10)印片内均未见肿瘤细胞，属取样偏差。故复片后诊断假阴性率降至36.0%。鉴于宏转移病例占因取样偏差而漏诊病例的6/9，可能存在转移瘤病灶大小之外的、其他影响印片诊断的因素，我们进一步总结了该6例患者的年龄、体质量指数(BMI)及可能相关的特征，其中>50岁者占4/6，多于未漏诊组(5/14)；经典型占4/6，Lumina B型占4/6，所有病例均无神经侵犯，仅1例有脉管侵犯。组织学检查发现共7枚淋巴结宏转移，其中出现淋巴结脂肪化者4枚，来自3例年龄均>50岁的患者，其中2例患者BMI偏高(>24.0)；另外3枚淋巴结转移灶位于被膜下，且瘤灶大小接近宏转移定义值(直径>2 mm)。

三、讨论

既往文献报道灵敏度和特异性分别为38.7%～71.0%和100.0%[[url=]1[/url],[url=]2[/url],[url=]3[/url]]，与本研究结果相近。Tew等[[url=]2[/url]]总结了2005年前印片细胞学检查的诊断灵敏度，发现检测病种不包括ILC的印片细胞学检查诊断灵敏度为80%～90%，一旦检测病种包括ILC病例，灵敏度降低到30%～40%，Meta分析的结果也显示随着ILC病例数的增多，印片细胞学检查诊断灵敏度相应下降。本院同期诊断浸润性癌的总体灵敏度和特异性为72.2%～81.3%和98.9%～100.0%[[url=]5[/url]]，与ILC相比诊断灵敏度高，而特异性相近，提示ILC的印片细胞学检查诊断确实存在困难。本研究中脉管侵犯组患者印片细胞学检查诊断灵敏度显著高于未侵犯组，不排除与脉管侵犯组SLN转移比例(7/15)高于未侵犯组(18/93)有关。Patani等[9]总结浸润性乳腺癌预后和预测因素，发现多数文献把脉管是否受侵作为SLN转移的预测因子。

漏诊10例中1例属于阅片错误，究其原因为瘤细胞形态似淋巴细胞，散在分布于大量的淋巴细胞中，由于经验不足而漏诊。尤其ILC低表达细胞间黏附分子E–cadherin，瘤细胞间黏附性差，易单个散在分布或单行排列，当混杂于淋巴细胞间，更易漏诊。然而瘤细胞染色质较淋巴细胞淡染，胞质及核轮廓不规则性依稀可见，有助于与淋巴细胞的鉴别。多形性ILC的SLN印片诊断灵敏度高且无假阴性诊断，这与细胞异型性显著，细胞学更易识别有关。由于经验的积累，因阅片错误导致的假阴性正在减少。另一方面，由于取样偏差导致的宏转移假阴性诊断6例，漏诊7枚淋巴结。其中出现淋巴结脂肪化者均来自3例>50岁的相对高龄患者，且有2例BMI>24。Krag等[[url=]7[/url]]曾报道淋巴结脂肪化影响核素热点检测，以致易有假阴性病例出现。有趣的是Krag等[[url=]8[/url]]提及年龄大的乳腺癌患者，淋巴结内的淋巴组织多被脂肪组织所替代。年龄、BMI与淋巴结脂肪化及ILC的SLN漏诊率的相关性需扩大病例规模来验证。漏诊的另3枚淋巴结，转移灶位于被膜下，且转移灶大小接近宏转移定义值，要考虑转移灶特殊部位及临界大小是导致漏诊的可能原因。

综上所述，ILC的术中印片细胞学检查诊断依然可靠，尤其特异性高，虽然ILC的小细胞形态、SLN脂肪化和位于被膜下的较小转移灶均可能导致假阴性诊断。熟悉ILC的特殊细胞形态，仔细筛查脂肪化的淋巴结，特别是印片中细胞稀疏区，将有助于降低假阴性率，使患者获益。

• [url=]王彦丽[/url]
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• [url=]冯丽青[/url]
• [url=]王龙富[/url]
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中华病理学杂志, 2016,45(07): 472-473.

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