2016 WHO中枢神经系统肿瘤分类第4版修订版概述及胶质瘤部分介绍

阳光56

来源：中华病理学杂志
作者：中华医学会病理学分会脑神经病理学组

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长期以来，中枢神经系统(CNS)肿瘤分类主要基于其组织发生学[1,2]。近20年来研究发现，一些组织学表现相同的CNS肿瘤存在明显的分子遗传学差异。随着新分子标志物的不断发现，其正逐渐成为CNS肿瘤精准分类的基础[3]。2014年5月1—3日国际神经病理学会在荷兰达成哈莱姆共识和指导性意见[4]，2015年6月22—24日，WHO CNS肿瘤分类委员会在德国海德堡召开会议，确定了对WHO CNS肿瘤分类第4版的修订方案(以下简称2016修订版)，并于2016年5月正式出版发行[5]。2016修订版反映了自2007年第4版WHO分类出版以来CNS肿瘤病理学及分子病理学新进展。

一、2016修订版CNS肿瘤分类及分级概况

　　2016修订版仍涵盖原有的7大类CNS肿瘤，分级系统基本保留了原有的WHO组织学分级标准[5]。在增加和删减了一些肿瘤和亚型、给部分肿瘤加入了分子亚型及对一些肿瘤重新分类和命名的基础上，将原先的7大类肿瘤重新拆解分类为17大类肿瘤[5]。然而，人为的打乱原有的分类次序并无实际意义，反而使分类碎片化和失去原有的规律和系统性。但其优点是分子亚型的引入能更客观地以生物学同质性精准定义肿瘤类型，强调病理诊断的可重复性和一致性，从而更有利于临床制定个体化治疗方案、预后判断、流行病学调查及国际交流。

二、2016修订版CNS肿瘤分类的主要变化

　　1．除将原先的7大类肿瘤拆解为17大类肿瘤外，2016修订版中变动最大的是神经上皮起源肿瘤中的胶质瘤和胚胎性肿瘤。

　　2．在胶质瘤部分：(1)基于相似的分子遗传学特征将弥漫性和间变性星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、少突胶质细胞肿瘤及少突星形细胞肿瘤归为一大类，引入了分子亚型(IDH野生型和IDH突变型弥漫性星形细胞肿瘤、间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤，IDH突变及1p/19q共缺失型少突胶质细胞瘤和间变性少突胶质细胞瘤)，新增了上皮样型胶质母细胞瘤，将伴原始神经外胚层肿瘤(PNET)成分的胶质母细胞瘤改名为伴原始神经元成分的胶质母细胞瘤；(2)其余星形细胞肿瘤增设为其他星形细胞肿瘤大类，新增了间变性多形性黄色瘤型星形细胞瘤；(3)因分子遗传学变异及生物学行为有显著不同，将一些组织学表现相似的儿童胶质瘤从成人胶质瘤中剥离出来，在相应章节中单独描述，新增了H3 K27M突变型弥漫性中线胶质瘤；(4)新增了RELA融合阳性型室管膜瘤的分子亚型；(5)原第4版其他神经上皮性肿瘤改称为其他胶质瘤。

　　3．在胚胎性肿瘤中：(1)引入髓母细胞瘤的分子亚分型(WNT激活型、SHH激活及TP53突变型、SHH激活及TP53野生型以及非WNT激活/非SHH激活型3组和4组)，调整了髓母细胞瘤的组织学分型；(2)新增了C19MC变异型伴多层菊形团的胚胎性肿瘤和CNS具有横纹肌样特征的胚胎性肿瘤。

　　4．其他改变包括：(1)在神经元及混合性胶质-神经元起源肿瘤部分，新增了弥漫性软脑膜胶质神经元肿瘤；(2)删除了部分无明显临床病理意义的神经上皮起源肿瘤的组织学类型和亚型(大脑胶质瘤病、星形细胞瘤的原浆型和纤维型、富于细胞型室管膜瘤及CNS PNET)；(3)增加脑实质浸润为不典型脑膜瘤的诊断标准；(4)将孤立性纤维性肿瘤和血管外皮瘤合并为孤立性纤维性肿瘤/血管外皮瘤，并将其分3个级别；(5)将血管母细胞瘤归入脑膜间叶组织起源肿瘤；(6)将黑色素型神经鞘瘤列为独立类型，新增了混合性神经鞘膜肿瘤；(7)将原为一大类的CNS淋巴瘤和造血组织肿瘤拆分为2个独立的大类。

　　5.在新分类表中，命名及ICD-O形态学编码用斜体字表示的肿瘤暂定为肿瘤实体，但尚不能将其确定为独立疾病。以下主要阐述胶质瘤的变更。

三、2016修订版胶质瘤分类及分级的变更

　　1．胶质瘤的分类、命名及诊断原则：

　　(1)按肿瘤分子遗传学特征进行归类，如将IDH基因突变相关的星形细胞肿瘤和少突胶质细胞肿瘤归为一类，而把与IDH基因无关的毛细胞型星形细胞瘤等归入其他星形细胞肿瘤；(2)定义特定胶质瘤类型应包含分子遗传学特征，如少突胶质细胞瘤，IDH突变及1p/19q共缺失型；(3)命名法采用组织学分型＋分子亚分型，如胶质母细胞瘤，IDH野生型；(4)在组织学分型和分子亚分型不一致时，强调分子亚分型胜过组织学分型，如组织学表现为星形细胞瘤，但有IDH突变及1p/19q共缺失，应"整合"诊断为"少突胶质细胞瘤，IDH突变及1p/19q共缺失型" ；(5)2016修订版并未摒弃原有的组织学分型，在不具备条件或未能获得足够分子检测信息时，仍采用原有的组织学分型，但须用非特指说明此类病理诊断未能确定分子亚型；(6)为使病理诊断更规范和标准化，提出病理诊断"分层化"理念，包括：WHO组织学分类和分级及分子检测结果，综合三方面信息做出整合诊断；(7)2016修订版并未特别规定何种技术或方法用于肿瘤分子检测，因此，建议在病理报告中标明分子检测方法及结果[5,6,7]。

　　2．弥漫性星形细胞瘤和少突胶质细胞肿瘤：

　　(1)与IDH基因突变密切相关的胶质瘤：弥漫性(Ⅱ级)和间变性(Ⅲ级)星形细胞瘤，均分为IDH突变型和IDH野生型，而且两者绝大多数为IDH突变型。少突胶质细胞瘤(Ⅱ级)和间变性少突胶质细胞瘤(Ⅲ级)被定义为IDH突变及1p/19q共缺失型的弥漫性胶质瘤。分子遗传学研究已证实，大部分Ⅱ级和Ⅲ级的混合性少突星形细胞肿瘤实际为相应级别的星形细胞肿瘤或少突胶质细胞肿瘤，仅少数为真正具有双重分子遗传学特征的少突星形细胞瘤和间变性少突星形细胞瘤[8,9]。因此，尽管2016修订版仍保留了这两个少突星形细胞肿瘤的组织学类型，但尚不能确定其是否为独立的肿瘤实体。此外，大脑胶质瘤病的分子遗传学变异特征与弥漫浸润性胶质瘤无明显差异[10,11]，现被认为是一种特殊的生长模式，常在间变性星形细胞瘤中出现，且大多数病例为IDH野生型，因此删除了该肿瘤类型。 (2)胶质母细胞瘤(GB)：GB分为IDH野生型(约90%)和IDH突变型(约10%)。在仍保留原有巨细胞型GB和胶质肉瘤亚型的基础上，新增了上皮样型GB(epithelioid gliblastoma, eGB)亚型，这3个GB亚型均为IDH野生型。eGB主要见于青少年，好发于大脑或间脑表浅部位；其组织学特征是大部分为弥漫成片、相对一致的上皮样细胞及不同比例的横纹肌样细胞组成，核分裂象易见，伴微血管增生及坏死；50%以上的eGB有BRAF V600E突变，并常伴有ODZ3半合子缺失[12,13]。eGB通常缺乏经典型胶质母细胞瘤的分子遗传学特征[如表皮生长因子受体(EGFR)扩增和第10号染色体缺失等]。eGB多为原发性，极少数为继发性，因常含多形性黄色瘤型星形细胞瘤(PXA)样的组织成分，故有人认为间变性PXA可能与eGB密切相关。此外，2016修订版将伴PNET成分的GB改名为伴原始神经元成分的GB，因其具有沿脑脊液播散的倾向，所以对该肿瘤组织学模式的鉴别有助于指导临床的预后评估[14]。(3)儿童弥漫性胶质瘤：虽然一些儿童弥漫性胶质瘤(<18岁)的组织学表现与发生在成年人的相似，但因其有独特的分子遗传学变异特征，如儿童少突胶质细胞瘤无IDH突变和1p/19q共缺失。因此，2016修订版在相应章节中对这些儿童弥漫性胶质瘤做了单独阐述，并增加了新肿瘤类型"弥漫性中线胶质瘤，H3 K27M突变型" 。该肿瘤好发于儿童及青少年，以组蛋白3编码基因H3F3A、HIST1H3B或HIST1H3C的K27M突变和累及丘脑、脑干(桥脑最常见)及脊髓为特征；虽然其组织学表现可为Ⅱ级弥漫性星形细胞瘤、Ⅲ级间变性星形细胞瘤或Ⅳ级GB，但均为高侵袭性的恶性胶质瘤；约25%可见微血管增生及坏死，约40%出现软脑膜播散；预后极差，2年生存率低于10%[15]。

　　3．其他星形细胞肿瘤：

　　2016修订版将一组与IDH基因突变无关的星形细胞肿瘤归为其他星形细胞瘤大类。包括原有的毛细胞型星形细胞瘤(PA)、毛细胞黏液样型星形细胞瘤(PMA)、室管膜下巨细胞型星形细胞瘤(有TSC1或TSC2基因失活性突变)和PXA，并用新增的"间变性PXA"取代了第4版中"具有间变特征的PXA"的描述，间变性PXA的诊断标准为核分裂象≥5/10 HPF伴有或不伴坏死。其中77.2%的PA、62.5%的PMA有KIAAl549-BRAF融合基因形成，50%～78 %的PXA有BRAF基因V600E突变[5]。此外，2016修订版认为无PMA预后比PA更差的确切证据，故PMA的分级尚未确定[5]。

　　4．室管膜肿瘤：

　　2016修订版删除了室管膜瘤中的富于细胞型(亚型)，增加了RELA融合基因阳性室管膜瘤(新类型)，其余内容未变。RELA融合基因阳性室管膜瘤好发于儿童和青年人，均位于幕上(占幕上室管膜瘤的70%以上)；以出现染色体11q13.1碎裂重排形成C11orf95-RELA融合基因和高表达细胞黏附分子L1CAM为特征；其组织学表现相当于Ⅱ级室管膜瘤或Ⅲ级间变性室管膜瘤；预后比其他幕上室管膜瘤差，10年无进展生存率不足20%，10年总生存率不足50%[16]。

四、机遇与挑战

　　基于精准医学的理念，2016修订版在现有组织学分类的基础上，首次将分子亚分型融入于CNS肿瘤分类，打破了近百年来组织学分类的传统，这有助于进一步了解CNS肿瘤的本质，但也给日常病理诊断及报告书写格式带来巨大挑战。因决定肿瘤异质性的分子遗传学改变极其复杂，不可能通过某个或几个基因的改变确定肿瘤类型。随着科学技术的飞速发展，相信会有更多的分子遗传学异常被发现。因此，我们需要用动态、发展的眼光看待此次修订。首先要接受和适应2016修订版分类的新理念，深入了解每个肿瘤类型的分子遗传学异常与其组织学、临床治疗及预后的相关性，在原有组织学诊断的基础上逐步过渡到包含分子信息的整合诊断。其次是在分子检测的推广和普及方面，2016修订版也将面临巨大挑战，按2014哈莱姆共识，国际神经病理学会在修订前进行了一项全球性调查，结果显示分子检测的普及并不十分乐观[17]。虽然，近10年中国在CNS肿瘤病理诊断方面取得了长足的进步，对既有的WHO分类系统有较好的理解[18]，但依然徘徊在组织学和免疫组织化学层面，面对此次修订现状也非常严峻，急需完善相关的分子检测平台、制定相应的法规和质控要求及培训专业人员。尽管2016修订版引入分子亚分型是一种大胆的尝试和良好开端，但能否在日常临床病理诊断中顺利推行和普及还有待于实践的检验。

　　志谢　本文受脑神经病理学组组长、首都医科大学宣武医院病理科主任卢德宏教授委托，由福建医科大学附属第一医院病理科王行富医师执笔起草，天津市环湖医院病理科阎晓玲主任在第一时间获得并提供了2016 WHO CNS肿瘤分类修订版图书，最终由卢德宏、于士柱、卞修武、李青及汪寅教授集体讨论和审核后完成

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