新描述的甲状腺肿瘤及其亚型

阳光56

引言

　　许多新的甲状腺肿瘤及其亚型被描述的“好日子”发生于二十世纪后半叶。自此以后，发现一种新的甲状腺临床-病理实体的机会非常罕见。这种“形态学”时代的衰落，引起了识别肿瘤分子改变时代的开始。除乳头状甲状腺癌（PTC）中BRAF体细胞突变外，发现髓样癌中存在RET种系或/和体细胞突变，筛状-桑葚状亚型PTC中有APC种系或/和体细胞突变，这些确定的分子改变虽不能作为一种肿瘤类型或亚型的诊断标志物，但提高了我们对甲状腺肿瘤的肿瘤转化及进展的认识。最近，更多热点集中在与治疗反应相关的分子谱。

　　在这一点上，在PTC（RET / PTC重排）及间变性癌（p53突变）的分子谱首次发现后的20多年，如果一种肿瘤不具有特定的分子特征或者不具有独特的预后或对治疗有特异性反应，那就不再相应地描述为一种新的类型或形态上不同的亚型。例外的是甲状腺肿瘤的亚型，由于与其他器官的肿具有相似的形态学特点，可与甲状腺转移性癌相混淆。对于任何病例，我们总是要考虑甲状腺非常罕见的肿瘤。

　　本篇综述将集中描述甲状腺肿瘤的新的类型或形态学亚型，这些肿瘤均首次发表于21世纪，因此尚未列入2004版内分泌器官WHO肿瘤分类中。

滤泡性肿瘤的形态学亚型

　　甲状腺脑膜瘤样肿瘤于2005年首次描述，被认为是滤泡性腺瘤的一种形态学亚型。甲状腺脑膜瘤样肿瘤是一种有包膜的肿瘤，正如其名称一样，该肿瘤可能会与过渡细胞性脑膜瘤（颈部原发或转移）相混淆，或者也与其他罕见的梭形细胞肿瘤如梭形细胞亚型髓样癌、具有胸腺样成分的梭形细胞肿瘤（SETTLE）以及孤立性纤维性肿瘤混淆。肿瘤细胞卵圆形、形态温和，旋涡状围绕厚壁血管的排列方式（图1）也可使该肿瘤与血管周细胞家族的血管肿瘤具有相似的形态表现。2例报道病例的明显良性行为，肿瘤细胞局灶性表达TTF-1和甲状腺球蛋白，以及梭形细胞与分化良好的滤泡同时存在，这些均支持甲状腺脑膜瘤样肿瘤是滤泡状腺瘤内偶而发生的梭形细胞化生的一种形态学变异的解释。


图1  甲状腺脑膜瘤样肿瘤中的旋涡状特征（H＆E，400×）

　　几乎消失的滤泡癌也有一种新的广泛侵袭性亚型伴有特别的侵袭性行为，该类型被描述为具有少见的肾小球样生长方式。肾小球样亚型滤泡癌是一种浸润性和血管侵袭性肿瘤，其特征是圆形到卵圆形上皮丛组成的滤泡在纤维血管轴心内生长并常由纤维血管轴心支撑，拟似肾脏的肾小球，混杂拉长的无胶质的滤泡（图2）。这些特征在1988年WHO版--甲状腺肿瘤组织学分型中岛状亚型滤泡癌的一幅图中被描述但没有注释。肿瘤细胞呈假复层排列，表达TTF-1、胞质顶端甲状腺球蛋白和局灶性WT-1核染色。Cameselle-Teijeiro等在2008年发表的病例存在PAX8 / PPARγ重排。在这里这种甲状腺肿瘤与肾脏肿瘤的相似性通过PAX8改变和WT-1表达而更加明显，是肾脏原发性甲状腺样滤泡癌的缩影。


图2  肾小球样亚型滤泡癌中的肾小球结构（H＆E，200×）
乳头状癌的形态学亚型

　　PTC是甲状腺肿瘤中亚型或独特肿瘤生长方式最多的肿瘤，虽然不是所有肿瘤亚型和生长方式都与预后有关，但对这些肿瘤亚型的认识可能很重要。例如一个非常明显与临床无关的亚型是发生于桥本甲状腺炎的背景下的血管瘤样PTC。如果衬覆于血管样腔隙中的细胞在高倍镜下未见到PTC特征性的核特点时，血管瘤样PTC可能与血管性肿瘤相混淆（图3）。血管样腔隙能够表现为明显的网状结构，衬覆的细胞为立方到扁平状，表达TTF-1和甲状腺球蛋白，周围有大量的胶原性间质包绕。


图3  血管瘤样亚型乳头状癌的血管样结构伴核的假包涵体（H＆E，100×；插图-H＆E，600×）

　　涎腺型原发性甲状腺肿瘤包括Warthin型嗜酸细胞性PTC和粘液表皮样甲状腺癌，最近又增加了腺样囊性结构的PTC。这种PTC独特的生长方式拟似涎腺的腺样囊性癌，特别是细针穿刺活检中，其特征性表现为滤泡腔内存在基底膜样和甲状腺球蛋白阴性的物质，周围绕以实性、筛状或梁状的肿瘤细胞巢伴PTC核特征。这种腺样囊性癌样的生长方式可与PTC其他亚型如柱状细胞和筛状-桑葚样亚型同时存在。

　　与上述提及的明显非临床相关性的新亚型相反，Motosugi等于2009年报道的靴钉/微乳头状亚型PTC是PTC一种罕见的、侵袭性和局部浸润性类型，其中> 30％的肿瘤细胞具有靴钉样特征。这些肿瘤通常是多灶性的，具由复杂的乳头状结构，乳头表面衬覆嗜酸性胞浆的细胞，核位于细胞顶端，形成表面突起，导致所谓的靴钉样特征（图4）。微乳头结构常与靴钉样特征同时存在，形成具或不具有纤维血管轴心的乳头簇，衬覆的细胞极性丧失和PTC型核（图5）。在细胞学标本中，细胞排列成失黏附的乳头状簇或微乳头群，细胞质呈“泪滴”或“彗星状”，核内有假包涵体及核沟。有些学者强调靴钉/微乳头结构与PTC的其他亚型之间具有相似性，如高细胞亚型和嗜酸细胞亚型，因为这些肿瘤细胞也有嗜酸性胞质和富含线粒体。在 Asioli等的系列研究中，靴钉状结构与高/柱状细胞或弥漫性硬化性结构并存。这些作者还报道所有靴钉/微乳头PTCs病例均表达甲状腺球蛋白、TTF-1、HBME-1和p53；7例中有4例存在BRAF突变。Lee等研究中发现8例（80％）靴钉/微乳头型PTC病例发现BRAF V600E突变，但均无ALK融合或TERT启动子突变。Lee等对靴钉/微乳头亚型PTC进行文献复习发现首次手术后5年、10年、20年的疾病特异性存活率分别为83％，71％和54％，强调这种新亚型的侵袭性特征。


图4  乳头状甲状腺癌靴钉/微乳头亚型中靴钉的特征（H＆E，400×）


图5  甲状腺乳头状癌靴钉/微乳头亚型中的微乳头特征（H＆E，200×）

　　一些其他罕见的报道仍需等待研究进一步确认，如马凡综合征相关的绒毛状亚型PTC。

　　PTC亚型的增加并不会增加形态学分类的重复性，反而可造成临床实践中的一些混乱。我们应该重视具有特殊临床意义的形态学特征或亚型，如靴钉/微乳头结构，根据详细的形态学描述将其与其他亚型区分开来，从而不影响临床转归或患者治疗。然而，对于病理医生而言认识这些无临床意义的亚型也非常重要，这样可以避免将其误诊为其他疾病。
具有Ewing家族肿瘤成分的甲状腺癌

　　经过多年的潜伏期，是否存在真正的小细胞原发性甲状腺肿瘤，以及具不具有神经内分泌特征的问题又回来了。正如上述所述，当一个纯粹描述性的术语趋向被整合了形态学、分子特征、治疗和随访、且定位于临床的其他名称取代时，此时应重新认识小细胞肿瘤作为一个组别的意义。

　　2011年，免疫组织化学时代的首例小细胞原发性非神经内分泌甲状腺癌被报道。Cruz等描述了1例发生于42岁女性，行甲状腺全切除术、伴有基底样结构和血管侵犯的小细胞癌，患者在6年后的随访中依然存活。组织学上，该肿瘤无包膜，呈巢状生长模式，肿瘤由境界清楚的、大小不等的岛状、梁状和实性区域组成，肿瘤细胞小（基底样），核规则、圆形，胞质少，边界不清（图6）。此外，可见到表皮样区域与具有甲状腺乳头状癌特征的滤泡灶共存。免疫组化上，小细胞弥漫强阳性表达以下抗体：p63、CK19、CK8/18、AE1/AE3和CAM5.2。而TTF-1、TG、降钙素、CK5、CK7、actin、CgA、Syn、NSE、GCDFP15、HMB-45及S-100蛋白在小细胞中均无表达。基于上述小细胞的形态学及免疫组化的特点，作者认为小细胞原发性非神经内分泌性甲状腺癌可能起源于实性细胞巢的基底细胞。随后，Cruz等在研究具有类似特征的第2个病例中，对第1个病例进行了复习，并发现第1例和第2例均有CD99阳性表达和EWSR1 / FLI1重排。作者们认为这是一种特殊类型的非神经内分泌小细胞性甲状腺癌，具有骨外Ewing家族肿瘤特征、局灶性甲状腺乳头癌和预后较好，他们提议将其命名为具有Ewing家族肿瘤成分的甲状腺癌（CEFTE）。CEFTE是一种极其罕见的小细胞肿瘤，组织发生不明，其表型不同于经典的Ewing肉瘤。正如Bishop等在头颈部肿瘤的系列研究中所述，CEFTE和Ewing肉瘤之间的鉴别非常困难。Ewing肿瘤，尤其是那些具有明显上皮分化的肿瘤，可显示与癌或其他较常见的未分化小蓝圆性细胞恶性肿瘤存在明显的组织学交叉。Ewing肿瘤中的上皮分化能弥漫性表达细胞角蛋白或形成鳞状角化珠，类似于所谓的造釉细胞瘤样Ewing肿瘤。造釉细胞瘤样Ewing肿瘤可能是CEFTE另一种名称。对其他病例的进一步研究将有助于对该实体的定义进一步明确。


图6  Cruz等报道的小细胞原发性非神经内分泌性甲状腺癌，随后被确定为具有Ewing家族肿瘤成分的甲状腺癌（H＆E，200×）

　　具有Ewing家族肿瘤成分的甲状腺癌需与那些不常见的具有小细胞表型的原发性非内分泌性甲状腺肿瘤区分开来，这种肿瘤主要包括鳞状细胞癌、含胸腺样成分的癌（CASTLE），以及一些相当罕见的肿瘤如神经母细胞瘤、具有实性细胞巢特征的基底样肿瘤。
非髓质的原发性神经内分泌肿瘤

　　小细胞神经内分泌癌是甲状腺极其罕见的病例，由Eusebi等于1990年和Beach等于2012年报道，很难与肺的小细胞神经内分泌癌相鉴别。Eusebi和Beach等报道的病例证实了在缺乏C细胞分化的情况下存在伴有神经内分泌特征的甲状腺小细胞肿瘤。

　　这些肿瘤的免疫组化特征部分与那些非小细胞无降钙素分泌的髓样癌重叠，后者也被Chernyavsky等于2011年称为降钙素阴性的甲状腺神经内分泌肿瘤。具或不具有小细胞表型的降钙素阴性的甲状腺神经内分泌肿瘤在缺乏降钙素表达的情况下可表达神经内分泌标记。一些学者认为，这些肿瘤可看作为具有C细胞组织发生的肿瘤中缺失分化的病例，这种类型的肿瘤虽然丧失了降解素分泌的能力，但仍维持降钙素基因相关肽的表达（图7）。这些肿瘤虽然间接地引起了所谓的混合性髓质滤泡/乳头状癌起源的问题争议，，但对这一话题的讨论超出了本综述的范围。


图7  降钙素基因相关肽在降钙素阴性髓样癌中的表达（600×）

　　最近，降钙素阴性的神经内分泌组肿瘤也被归入到具有滤泡细胞分化的神经内分泌肿瘤中，如Mussazhanova等描述的小细胞神经内分泌癌，侵袭性筛状-桑葚状亚型乳头状癌的非小细胞病例以及伴神经内分泌分化的CASTLE。

　　总之，在伴内分泌分化的原发性甲状腺肿瘤中存在很多不同变异的表型特征，给分类带来了一定程度的混乱。导致这种混乱增加的是最近Sapia等发现的1例伴有EWSR1-FLI1重排的CEFTE，该肿瘤具有明确的神经内分泌癌特征，包括细胞角蛋白和CgA的弥漫表达（Sapia等，未发表的研究）。最近文献分别报道了1例儿童发生于肛门周围区域的、伴EWSR1重排和预后较好的大细胞神经内分泌肿瘤，1例发生于年轻患者、伴神经内分泌分化的肺PNET，说明神经内分泌肿瘤命名的困难不仅仅发生于甲状腺，而且还延伸到其他器官。

　　从实践的角度来看，甲状腺内伴神经内分泌特征的肿瘤的诊断首先应排除髓样癌的可能，其次，要考虑转移癌、甲状腺内副神经节瘤（通常不表达细胞角蛋白）和甲状旁腺肿瘤累及到甲状腺的可能。
结语

　　本文描述的甲状腺肿瘤的新类型及新亚型都是非常罕见的肿瘤。作为个案报道的罕见肿瘤所采用的名称的多样性，以及这些肿瘤特征上的不一致性，导致小细胞肿瘤和神经内分泌肿瘤的一种无政府的分类。在甲状腺肿瘤新类型和新亚型方面，它们的诊断对预后有显著的影响，并影响治疗方案的选择。这种类型的新病例应集中在同源系列，小样本，研究应彻底，包括疾病的详细临床评估和随访，以及对其分子特征进行深入的分析。

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