结直肠肿瘤病理新进展：2010年版消化系统肿瘤WHO分类解读

阳光56

来源：中华病理学杂志
作者：滕晓东（浙江大学医学院附属第一医院）来茂德（浙江大学医学院病理与病理生理学系）

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　　2010年版《消化系统肿瘤WHO分类》（WHO Classification of Tumours of the Digestive System）[1]与2000年版基本结构相同，内容却增加和更新了许多，包括浸润前病变的修订、消化系统神经内分泌肿瘤的命名和分类，以及壶腹部肿瘤单列，并在一些肿瘤章节增加了诊断思路图。本文重点就结直肠肿瘤部分一些新内容作一介绍，这些内容是否为大家所接受还需要广泛的讨论。

　　一、上皮性肿瘤项的变动

　　上皮性肿瘤项是结直肠肿瘤分类目录部分中的第一大类，该类变动较大，删去了原来腺瘤下的锯齿状腺瘤而增加了锯齿状病变大类。锯齿状病变包括增生性息肉、广基锯齿状腺瘤/息肉和传统锯齿状腺瘤；删去了原来的息肉及项下内容，增加了错构瘤亚类包括Cowden相关息肉、幼年性息肉和P－J息肉；结直肠癌原来包括腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌、小细胞癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、髓样癌、未分化癌，现在分类中结直肠癌分5个亚型，即腺癌、腺鳞癌、梭形细胞癌、鳞状细胞癌、未分化癌，其中腺癌又包括筛状粉刺型腺癌、髓样癌、微乳头癌、黏液腺癌、锯齿状腺癌、印戒细胞癌6个变型，即增加了梭形细胞癌亚型和筛状粉刺型腺癌、微乳头癌、锯齿状腺癌3个变型。神经内分泌肿瘤按新分类分为5个亚型，即神经内分泌肿瘤（NET）又分为1级（NETG1即类癌）和2级（NETG2），神经内分泌癌（NEC）又分为大细胞神经内分泌癌和小细胞神经内分泌癌，混合性腺癌－神经内分泌癌和产生特异激素的神经内分泌肿瘤（EC细胞—生成5羟色胺的神经内分泌肿瘤，L细胞—生成胰岛素样肽和生成PP/PYY的神经内分泌肿瘤）。第2大类间叶性肿瘤分类变化不大，淋巴瘤作为第3大类单独列出。

　　在结直肠肿瘤的TNM分期系统中对N1、N2和M1及分期组进行了更为详细的定义：N1a为区域淋巴结1个转移，N1b为区域淋巴结2到3个转移，N1c为肿瘤卫星结节位于浆膜下、肠周或周围软组织而无淋巴结转移，N2a为区域淋巴结4到6个转移，N2b为区域淋巴结7个或以上转移；M1a为肿瘤转移到1个器官，M1b为肿瘤转移至1个以上器官或腹膜。并增加了结直肠神经内分泌肿瘤的TNM分期。

　　二、结直肠癌病理学和分子病理学描述的变化

　　结直肠癌发病率在升高，2008年新发结直肠癌病例占癌肿的9.7%，较1996年的8.5%明显提高，是男性发病第4位，女性发病第3位的恶性肿瘤。虽然肿瘤大多发生在乙状结肠和直肠，但肿瘤的分子生物学改变和部位有关：高频微卫星不稳定（MSI－H）和CpG岛甲基化微卫星稳定的肿瘤常见于盲肠、升结肠和横结肠，单一CpG岛甲基化微卫星稳定的肿瘤可见于左右结肠，而微卫星稳定无CpG岛甲基化的肿瘤主要发生在左半结肠。

　　在组织病理学一节中对新加的腺癌变型和梭形细胞癌亚型进行了具体描述。锯齿状腺癌由锯齿样腺体组成，类似广基锯齿样息肉结构，常伴有黏液、筛状、带状以及小梁状区域，肿瘤细胞核质比低；这型肿瘤可为MSI－H或低微卫星不稳定（MSI－L）、BRAF突变和CpG岛高甲基化。筛状粉刺型腺癌特征为广泛而大的筛状腺体伴中央坏死，类似于乳腺的筛状粉刺型腺癌，常常为微卫星稳定和CpG岛高甲基化。微乳头癌是一种少见变型，特征为小片肿瘤细胞浸润间质形成明显的主、间质分离的空隙样结构，类似微乳头状或血管样腔隙，以前报道多见于乳腺和膀胱，也可为结直肠癌的成分，免疫组织化学显示为MUC1表型。梭形细胞癌亚型为双相分化的癌伴有梭形细胞肉瘤样成分，肿瘤至少局灶性表达角蛋白。

　　结直肠癌组织学分级仅针对非特殊类型腺癌，而其他的形态学变型具有自身特别的进展意义，分级依据同以前一样，根据腺样结构形成的比例，但新分类分为3个级别（高、中、低分化或1级、2级、3级）或2个级别（低级别、高级别），腺样结构超过肿瘤95%为高分化/1级/低级别，腺样结构占肿瘤50%～95%为中分化/2级/低级别，腺样结构占肿瘤0～49%为低分化/3级/高级别，MSI－H肿瘤虽然具有不同分化但也归入低级别；原来4级的未分化癌现在指肿瘤具有上皮样形态特征但无明显腺管形成、黏液产生或鳞状分化、神经内分泌分化和肉瘤样分化，其中部分亦是MSI－H，生物学行为上应属于低级别。因此只要分子病理学上是MSI－H，不管其组织学类型是什么都归入低级别，因为其预后较微卫星稳定的好。

　　肿瘤浸润前缘的小灶低分化成分，即肿瘤芽（单个细胞或少于5个细胞的细胞团）不作为分级依据，但肿瘤芽的出现与侵袭性有关，有肿瘤芽的癌较没有肿瘤芽的癌预后差[2]，并与其数量有关，应引起重视。

　　三、结直肠癌前病变

　　结直肠癌前病变包括畸形隐窝灶、腺瘤、锯齿状病变、幼年性息肉、P－J息肉和其他病变（反应性病变/类似癌的炎性息肉/假息肉）。在腺瘤中管状绒毛状腺瘤由管状和绒毛状结构混合形成的肿瘤，两者比例原来定为20%～80%，现改为25%～75%。我们认为这种改变没有意义，因为在实际诊断时也不可能严格来定量。腺瘤如果大于1cm，较广泛的绒毛结构和高级别上皮内瘤变可称为进展性腺瘤（advanced adenomas），这种描述可能是为满足临床习惯，因为在NCCN指南中也是这样用。并说明与扁平性腺瘤一样有更高的恶变几率。慢性炎症性肠病内的肿瘤更加详细地介绍了溃疡性结肠炎与肿瘤的关系，15岁前发病的溃疡性全结肠炎患者30年后30%有发生结直肠癌的危险，相对危险达4.4～20倍于正常人群，并且与病变范围有关，病变范围超过一半结肠时发生结直肠癌的危险为15%，而病变范围小于左半结肠时危险为5%，溃疡性直肠炎则不增加肿瘤发生的危险。

　　四、结直肠癌遗传易感性和预后因素方面的新内容

　　大概35%的结直肠癌具有遗传易感性，但仅仅小部分可以用已知的综合征解释，因此在分子遗传学上还有许多工作要做。在形态上分息肉病综合征和非息肉病综合征，前者如FAP，后者包括Lynch综合征和MUTYH相关息肉病（MUTYH－associated polyposis，MAP），并在后面章节进行了详细描述。同时还提到另外可能存在的3种情况，即不能解释的高－中危遗传倾向、癌易感等位基因低外显率以及和其他癌及疾病相关的结直肠癌遗传危险。结直肠癌分子病理学从遗传倾向、序列改变以及肿瘤进展、预后、药物治疗等方面作了说明，与2000年版相比除详细说明微卫星不稳定（MSI）通路外，增加了染色体不稳定通路、微卫星稳定和染色体稳定肿瘤、CpG岛甲基化表型及microRNA和干细胞标记内容。结直肠癌进展和预后因素中增加了K－ras突变与表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体类西妥昔单抗等治疗的内容，指出治疗前应行K－ras突变检测，同时BRAF、PIK3CA及PTEN失表达突变会影响疗效，为预后不好的指标。值得注意的是，虽然2000年版中提及具MSI－H的肿瘤对5－氟尿嘧啶化疗药物起反应，但没有说明具体的结论。新版中明确了微卫星不稳定的结直肠癌对5－氟尿嘧啶和奥沙利铂等化疗药物不敏感。这个问题有待更大样本、多中心的研究来进一步明确。

　　在结直肠肿瘤章节中详细介绍了各种综合征。P－J综合征2000年版是放在小肠肿瘤章节，新版被列入结直肠肿瘤中，家族性腺瘤性息肉病、Corden综合征和幼年性息肉病临床病理内容变化不大，但增加和修改了分子病理学部分，需要进一步学习；Lynch综合征，MUTYH相关息肉变动较大并增加了内容；增生性息肉一节改为结直肠锯齿状息肉和锯齿状息肉病，内容亦较丰富。下面作简单介绍。

　　五、Lynch综合征

　　2000年版称遗传性非息肉病性结直肠癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC），本病的特征是可发展为结直肠癌、子宫内膜癌和其他相关癌。它是一种常染色体显性遗传病，其分子遗传学基础是DNA错配修复（mismatch repair，MMR）基因突变。现在Lynch综合征仅用于那些具有可识别的某一DNA错配修复基因种系突变的家族。此外，由于TACSTD1基因的3‘末端外显子突变而导致的MSH2失活的患者也被认为是Lynch综合征。最近报道，具有种系MLH1启动子甲基化的患者可能也是Lynch综合征。另外，患者虽然没有某个DNA错配修复基因种系突变，但是肿瘤显示MSI（如果导致MSI的其他原因，如MLH1启动子甲基化能被排除的话）即使免疫组织化学缺乏MMR蛋白表达也很可能为Lynch综合征。诊断依据修订的Bethesda标准，符合其中一项标准的个体被认为怀疑患有Lynch综合征：（1）结直肠癌患者诊断年龄小于50岁。（2）无论年龄，存在同时的、异时的结直肠癌或其他与Lynch综合征相关的肿瘤（包括结直肠、子宫内膜、胃、卵巢、胰腺、尿道、肾盂及脑的肿瘤，皮脂腺腺瘤，小肠癌等）。（3）诊断年龄小于60岁的结直肠癌患者具有MSI－H表型。（4）结直肠癌患者一级亲属具有Lynch综合征相关的肿瘤，其中一种肿瘤的诊断年龄在50岁之前。（5）结直肠癌患者两个或两个以上一级或者二级亲属患有Lynch综合征相关的肿瘤，而不论发病年龄。新版中对HNPCC、家族性结直肠癌（类型X）、Lynch综合征、可能Lynch综合征、可疑Lynch综合征等的定义、临床标准和分子遗传学分析特征作了介绍。Lynch综合征的临床病理学特征基本和2000版相同。

　　六、MAP

　　MAP是2002年才认识的一种常染色体隐性遗传病，其特征是患者大于10个息肉具有进展为恶性的倾向，发病年龄较家族性腺瘤性息肉病晚，平均约45岁，但是癌变率高；多发性息肉数目一般少于100个，全结肠均可多发，15～100个腺瘤患者MUTYH双等位基因突变率为16%～42%；MAP可出现结肠外表现，包括小肠（主要为十二指肠）和胃息肉，先天性视网膜色素上皮肥大，伴有乳腺癌、胃癌和骨肉瘤等肠外肿瘤亦有报道，组织病理学上无论结肠息肉还是结肠癌尚无特别的类型，常常为锯齿状息肉/腺瘤和黏液腺癌或富于淋巴间质的癌。遗传学检测在欧美高加索人群患者中，基因突变形式为Y179C和G396D两个位点，突变率约70%，即先前报道的Y165C－Y165C或G382D－G382D纯合型突变和Y165C－G382D复合型杂合性突变。但突变形式与种族和地理因素相关，在亚洲，印度发现的MUTYH突变位点为Y90X和E466X，巴基斯坦为Y90X，日本报道了R231C纯合型双等位基因突变和一个剪切位点的单等位基因突变IVS10－2A→G[3]。对MUTYH基因突变位点比较明确的家族进行常见突变位点的检测，如果仅发现一个突变位点应进行MUTYH全基因测序，由于患者同胞有25%的患病风险，所以对其家族尤其是一级亲属应进行预防性基因检测。同时对有突变的患者从20岁开始每2年进行全结直肠常规结肠镜检查或进行预防性结直肠切除，对于防止结直肠癌的发生非常重要。本病常常伴胃和十二指肠息肉，所以胃和十二指肠内窥镜检查也应列入常规，由于MAP是常染色体隐性遗传病，临床筛选较为困难，遗传学检测成为确定MAP及MUTYH突变携带者的惟一可靠方法。

　　七、结直肠锯齿状息肉和锯齿状息肉病

　　结直肠锯齿状息肉和锯齿状息肉病国内已有一些论述[4，5]，在新版WHO分类中有一张表对锯齿状息肉和锯齿状息肉病的组织学和遗传学特征作了总结，比较全面实用（表1）。



　　我们认为新版有不少内容值得我们学习和消化，并用到临床工作中，如TNM分期，分子诊断以确定其分子特征，帮助临床实施正确的治疗。还有一些新的内容需要讨论。总体上有关癌前病变的内容和上皮内瘤变的内容不如2000年版清晰，而实质内容并没有改变，我们建议我国应继续使用2000年版标准，进展性腺瘤不应该引入病理诊断。锯齿状病变是一类系列病变应引起我们高度重视，新版中锯齿状息肉的分类还不成熟。根据笔者的体会，典型的锯齿状腺癌诊断不难，但在腺癌中的比例不高。这些病变真正的生物学意义不明确，我国病理学工作者应该在这方面有所作为，因为我们有大量的病例。

xiaofeng

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