乳腺纤维瘤病样化生性癌三例临床病理分析

阳光56

来源：中华病理学杂志
作者：李梅，卢佳斌，孙鹏，罗容珍，何洁华（中山大学肿瘤防治中心 华南肿瘤国家重点实验室 肿瘤医学协同创新中心）

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2012年WHO乳腺肿瘤病理学和遗传学分类标准[1]将纤维瘤病样化生性癌归为乳腺化生性癌的罕见类型，它以增生的梭形细胞为主要成分，因其形态温和常被误诊为乳腺良性间质增生性病变或良性间叶源性肿瘤。我们报道3例乳腺纤维瘤病样化生性癌并复习文献，探讨其临床病理特征、免疫组织化学表型及诊断要点，以提高对本病的认识。
一、资料与方法

　　1.临床资料：
　　收集中山大学肿瘤防治中心2014年1月至2015年8月诊断的乳腺纤维瘤病样化生性癌3例，其中1例为会诊病例。

　　2.方法：
　　所有标本均经3.7%中性甲醛溶液固定、石蜡包埋、连续切片，HE染色和免疫组织化学染色。免疫组织化学采用EnVision两步法，高温高压抗原修复，二氨基联苯胺显色。一抗细胞角蛋白（CK）、CK7、34βE12、波形蛋白、CK5/6、p63、平滑肌肌动蛋白（SMA）、CD10、表皮因子生长受体（EGFR）、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、HER2、S－100蛋白、CD34、CD117及相关试剂盒均购自Dako公司。
二、结果

　　1.临床资料：
　　3例均为女性，年龄分别为47、51和54岁，均因自行触及乳腺肿块就诊，B超或CT均提示为边界不清、回声不均匀的占位性病变。初治病程1～18个月，平均6.3个月。其中例1两年前同侧乳腺有纤维腺病病史。1例行乳腺切除加前哨淋巴结切除，1例行乳腺单纯切除，1例行乳腺癌改良根治术。2例术后于外院行放疗；1例术后未行放疗。随访至2016年3月，随访时间7～26个月，1例术后15个月出现胸壁肿物，切除后病理证实为肿瘤复发，无远处转移。

　　2.病理检查：
　　乳腺肿物直径分别为2.0、2.2和3.5cm；肿物均与周边乳腺组织界限不清，无包膜，灰白、质韧或质硬。镜下3例肿瘤均边界不清，浸润邻近乳腺组织。例1大部分区域为温和的梭形细胞，呈纤维母或肌纤维母细胞样，束状交错或者波浪状排列，间质可见显著胶原化及钙化（图1）。例2细胞密度中等，细胞核长梭形，轻度异型性，核分裂象不易见，胞质淡染，胞界不清，间质伴有胶原化（图2）。例3细胞体积中等或偏小、核细长，部分间质黏液样变，间质散在淋巴细胞、浆细胞等炎性细胞浸润，肿瘤旁可见导管上皮增生、不典型增生及导管内乳头状瘤等结构（图3）。



图1 乳腺纤维瘤病样化生性癌，肿瘤浸润脂肪，大部分区域为温和的梭形细胞，束状交错或者波浪状排列，并见钙化 HE 低倍放大；

　　图2 细胞核长梭形，轻度异型性，核分裂象不易见，胞质淡染，胞界不清，间质胶原化明显 HE 中倍放大；

　　图3 肿瘤旁可见导管上皮增生、导管内乳头状瘤等结构 HE 中倍放大；

　　图4 肿瘤细胞表达细胞角蛋白 EnVision法 中倍放大；

　　图5 肿瘤细胞表达p63 EnVision法 中倍放大；

　　图6 肿瘤细胞表达平滑肌肌动蛋白 EnVision法 中倍放大。

　　3.免疫组织化学：
　　3例肿瘤细胞均表达上皮标志物CK（图4）、34βE12，间叶标志物波形蛋白，肌上皮标志物CK5/6、p63（图5）、SMA（图6）和CD10，3例肿瘤均表达EGFR，而ER、PR、HER2、S－100蛋白、CD34、CD117均阴性。Ki－67阳性指数在15%～20%。
三、讨论

　　文献报道乳腺纤维瘤病样化生性癌发病年龄为40～85岁（平均年龄64岁），多见于绝经后妇女。患者有压痛、肿胀或乳头内陷的主诉[2，3]。乳腺X线片和超声显示类圆形或不规则形的高密度实性结节。肿块活动度差，切面灰白、质硬，界限不清，直径1～7cm，坏死、钙化和出血少见。镜下肿瘤常界限不清，延伸并浸润周围乳腺组织。梭形细胞呈纤维母－肌纤维母细胞样，胞界不清，形态温和，核轻至中度异型，大部分区域核分裂象少见，呈束状、编织状或弥漫性排列。纤维瘤病样区域>95%，可伴有不典型导管增生、导管原位癌和小叶原位癌[4]。部分区域梭形细胞变胖，形成星芒状或多边形的上皮样细胞簇，胞质丰富、嗜酸，排列呈片状[3，5]，与梭形细胞有移行，可伴有鳞状细胞化生。间质纤维组织增生并胶原化，可有纤维黏液样或假血管瘤样间质，伴淋巴细胞、浆细胞散在浸润。免疫组织化学显示，梭形细胞和上皮样细胞广谱CK（AE1/AE3）及基底型高相对分子质量CK（34βE12和CK5/6）均阳性。低相对分子质量CK（CK7和CAM5.2）及EMA呈弱阳性或阴性，表明肿瘤表型类似于鳞状上皮[2，4]。一些研究认为广谱CK或高相对分子质量角蛋白是诊断乳腺化生性癌最敏感的标志物[6]，但本组3例有2例表达CK7，我们认为CK7可能会有助于鉴别诊断和提示肿瘤上皮源性的本质。梭形细胞波形蛋白弥漫阳性，上皮样细胞中强度稍弱，而典型的上皮成分为阴性，进一步揭示了这些细胞的化生性本质。化生性癌中梭形细胞p63、CD10和SMA等肌上皮细胞标志物呈阳性，S－100蛋白、结蛋白、CD34、CD117通常阴性。ER、PR和HER2常阴性，Ki－67阳性指数多数小于5%。需指出，本组3例Ki－67在15%～20%，与文献报道有一定差距，分析可能与本病少见导致样本量少、疾病演变过程中的内在变化、实验室条件等因素有关。

　　鉴别诊断：（1）纤维瘤病：增生的梭形纤维母细胞与肌纤维母细胞形成相互交错的条索状，可呈特征的指样突起浸润周围乳腺组织。但无簇状分布的上皮样细胞巢，纤维母细胞CK、p63等上皮或肌上皮标志物阴性。（2）反应性梭形细胞结节：常有创伤或手术史，纤维－肌成纤维细胞瘤样增生，可见脂肪坏死、钙化和异物性肉芽肿，伴含铁血黄素沉着、淋巴细胞和浆细胞等炎性细胞浸润。结合病史及CK、p63等上皮或肌上皮标志物阴性可鉴别。（3）叶状肿瘤：肿物边界清楚，手术常可剥离。常见典型的裂隙或分叶状结构，腺上皮下为梭形细胞性间质。上皮下梭形间质细胞CK等上皮标志物阴性。（4）结节性筋膜炎：可发生于乳房区皮下组织，但极少累及乳腺实质。病灶生长快，由形态不成熟的梭形纤维母细胞或肌纤维母细胞构成，界限相对清楚，常见红细胞外渗及炎性细胞浸润。增生的纤维母细胞CK、p63等上皮或肌上皮标志物阴性。（5）炎性肌纤维母细胞瘤：肿瘤境界清楚或多结节状，由梭形肌纤维母细胞、纤维母细胞和炎性细胞构成。梭形细胞波形蛋白、结蛋白和间变性淋巴瘤激酶阳性，CK灶状阳性，p63、Calponin多阴性。（6）低级别梭形细胞肿瘤：如纤维组织细胞肿瘤、平滑肌肿瘤等。这些肿瘤大部分CK等上皮标志物阴性，结合各自相应的免疫组织化学标志物可鉴别。

　　纤维瘤病样化生性癌临床上多表现为局部复发，仅少数转移。文献上也有远处转移病例的报道[4]。由于腋窝淋巴结转移率很低，一般做保乳手术或乳腺单纯切除术，但要完整切除并切缘阴性[7]。具体规范化的治疗方案尚在摸索阶段，有学者主张局部病灶扩大切除加腋窝淋巴结清扫及辅助放疗[8]。乳腺纤维瘤病样化生性癌尽管组织形态表现温和，但仍具有复发及远处转移的潜能，本组3例中有1例复发，其复发潜能不容忽视，也提醒我们在乳腺疾病的病理诊断中，对梭形细胞形态的病例要注意鉴别诊断，尽量获得足够的临床资料，保证诊断的正确性。

xiaofeng

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