45岁男性患肺MALT淋巴瘤入院治疗病例分析

小王

　　作者：南方医科大学南方医院血液科 周红升、孟凡义、黄芬等；病理科 邓永键
　　性别：男
　　年龄：45
　　病史：因间断发热、咳嗽气促伴肺部阴影1年余于2006年12月28日入住南方医科大学南方医院血液科。
　　临床资料：患者2005年1月体检胸部X线检查发现右肺阴影，腹部CT正常，血常规示白细胞7.83×109L，嗜酸粒细胞（EOS)0.81×109/L，因无不适未诊治。2月初出现咳嗽，咯黄痰，自服感冒药(具体不详)后好转。下半年起间断午后发热，体温最高38.5℃，伴畏寒，咳嗽咯痰无加重，无其他不适，自服对乙酰氨基酚(百服咛）可以缓解。年底出现气促，活动后明显，体重减轻（具体不详），未诊治。2006年5月初无明显诱因突发高热，体温39.2℃，气促加重，血常规示白细胞正常，EOS比例增高，X线胸片示双肺炎症，B超示脾大，予青霉素静脉滴注4d后体温恢复正常，但咳嗽咯痰、肺部病灶无改变，当再次发热时，纤维支气管镜(纤支镜）检见右中叶支气管狭窄，镜下肺活检病理学示淋巴细胞浸润性炎症，予抗感染治疗（具体不详）无效。6月初查血常规EOS1.5×109/L，球蛋白49g/L，IgM23.8g/L，肝吸虫、弓形虫阳性，再次经纤支镜肺活检结果大致同前，先后予头孢他啶、阿奇霉素、病毒唑、氟康唑、莫西沙星、复方磺胺甲恶唑片足疗程抗感染治疗后仍低热，肺部阴影先有吸收后又进展。加用糖皮质激素治疗（甲泼尼龙40mg/d×2→泼尼松30mg/d，后逐渐减量），体温持续正常，气促逐渐消失，EOS降至正常，肺部病灶明显吸收，诊断“肺嗜酸粒细胞浸润症(PIE)”。2006年7月骨髓涂片示分类不明细胞26%，当泼尼松减量到10mg，患者病情反复。2006年10月外周血EOS增高，球蛋白38g/L，IgM16.98g/L，抗核抗体(ANA)阳性，余自身免疫抗体、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)、抗心磷脂抗体、抗肾小球基底膜抗体阴性；纤支镜检查提示右中叶支气管、右下前基底支支气管铺路石样改变，支气管肺泡灌洗（BAL)和纤支镜刷片均可见大量淋巴细胞。经纤支镜肺活检可见大量淋巴细胞(图1)，少量浆细胞、组织细胞浸润，未见明确EOS。多科室会诊后考虑结缔组织病可能性大，继续给予激素治疗（甲泼尼龙0.5g/d×3→口服泼尼松50mg/d减量至30mg/d维持），气促缓解，肺部病灶缩小，EOS降至正常。同年12月中旬反复出现肌肉酸痛，门诊査球蛋白72.1g/L，血清免疫固定电泳示IgM-Kappa型条带显著增高，骨髓细胞涂片示原始幼稚浆细胞占26%，外周血原始幼稚浆细胞占30%，门诊以“巨球蛋白血症浆细胞白血病?”收人血液科。自起病以来，精神及睡眠差，体重下降约4kg。既往体健。

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　　图1 患者肺活检标本的组织病理学检査×400
　　A.肺组织见大量小淋巴细胞浸润HE；
　　B.肺组织CK染色阳性；
　　C.小淋巴细胞CyclinD1阴性；
　　D.小淋巴细胞弥漫表达CD20。
　　查体：生命体征正常，轻度贫血貌，全身浅表淋巴结未触及，胸骨无压痛，右中下肺可闻及少许velcro音，脾肋下6cm，质地硬，无触痛，肝脏肋下未们及，其余无异常。
　　辅助检査：
　　外周血：白细胞18.4×109/L，原幼浆细胞30%，血红蛋白97g/L，血小板253×109/L；血清球蛋白72.1g/L，IgM60.7g/L，β2-MG6.63mg/L；抗ANA阳性；血清免疫固定电泳：IgM-Kappa单克隆球蛋白异常增高。
　　骨髄细胞涂片：增生活跃，原幼浆细胞占11.0%，分类不明细胞占22.0%(呈散在或灶状分布）(图2)。

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　　图2 患者骨髓细胞和组织病理学检查
　　A.骨髓细胞瑞氏染色，可见胞体大、胞质丰富、染色质粗密、单核或双核的浆细胞×1000；
　　B.单核样小淋巴细胞HE染色，呈新月状浸润骨髓骨小梁组织×400；
　　C.浸润小淋巴细胞免疫组织化学染色，可见CD20弥漫阳性×400；
　　D.浸润小淋巴细胞免疫组织化学染色，可见CD79a弥漫阳性×400。
　　骨髓活检病理：网硬蛋白( )；免疫组化：CD38(-)，CD138(-)，CD20(淋巴样细胞弥漫 )，CD79a(淋巴样细胞弥漫 )，CD45RO(淋巴样细胞散在 )，CD3(淋巴样细胞散在 )，CD34(-)，CD61(巨核细胞 )，见片状分布的幼稚B小淋巴细胞浸润（图2)。
　　流式细胞术分析：病态细胞R1群占28.8%，CD45弱阳性，表达CD19，CD138，CD38，HLA-DR，R2群病态细胞占37.8%，CD45阳性，表达CD19，CD20，CD22，CD25，HLA-DR，CD380。
　　B超示：肝脏增大；肝内胆管结石，脾脏增大：腹膜后未见明显肿大淋巴结。胸、腰椎、骨盆、颅骨骨质X线检查未见异常。
　　CT检查：胸部CT示双肺弥漫性渗出性病变(图3)。

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　　图3 治疗前后肺部CT结果
　　A.2006年10月13日肺部CT，可见双肺弥漫渗出性病变；
　　B.2006年11月8日肺部CT，可见双肺病灶较前有所吸收；
　　C.2007年9月4日肺部CT，可见双肺病灶明显吸收，尚残留条索状阴影；
　　D.2008年10月21日肺部CT，可见条索状机化病灶较前无明显改变。
　　诊断过程
　　患者入院诊断首先考虑“巨球蛋白血症，浆细胞白血病?”，但患者病情进展惰性，无骨痛、骨质破坏等骨髓瘤病程，不支持浆细胞白血病诊断；骨髓细胞学及流式免疫分型提示为反应性浆细胞，结合临床特征及辅助检查，考虑为反应性浆细胞增加，继发性巨球蛋白血症，需鉴别“淋巴瘤、慢性感染/寄生虫感染、PIE、结缔组织病”。
　　经多科室联合会诊，意见如下：
　　呼吸科认为：患者由右肺孤立性病灶伴EOS增高发展为弥漫性肺间质病变，多次BAL、肺活检排除了PIE，需要排除结缔组织病及淋巴瘤样肉芽肿(LYG)；
　　风湿科意见：患者仅ANA阳性，伴弥漫性肺损害，考虑结缔组织病如多发性肌炎/皮肌炎（PM/DM)肺累及，证据不足；
　　病理方面：两次肺活检均见较成熟小淋巴细胞弥漫浸润，胞质丰富，呈单核样，伴少量浆细胞、组织细胞浸润，免疫组化示CD20 ，CD5-CD10-CD23-CyclinD1-；
　　骨髓活检：见局灶性单核样小淋巴细胞浸润骨小梁，偶见浆细胞，免疫组化示CD20 CD79a CD138-，少数呈浆样分化(CD38 )，考虑为淋巴瘤浸润骨髓；
　　病理类型上：活检组织内未见具有胞体小、核偏位、伴Dutcher小体及肥大细胞浸润等特征的浆细胞样淋巴细胞，不支持华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞样淋巴瘤（WM/LPL)，最后病理诊断为肺黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤（MALT淋巴瘤），白血病期。
　　血液科总结认为：患者骨髓细胞学检査可见分类不明细胞及典型的浆细胞，流式免疫分型分析两群细胞分别成熟B淋巴细胞和浆细胞来源，结合形态学和免疫学分析，不支持WM/LPL诊断；临床特征上，以孤立性右肺阴影起病，逐渐发展为双肺弥漫性改变，后期（1年半后）方出现球蛋白增加及单克隆IgM，骨髓见浆细胞比例增加，临床表现符合伴浆样化生的肺MALT淋巴瘤进展期侵犯骨髓、继发球蛋白及浆细胞增加，病情演变上不符合WM/LPL的特征。
　　治疗：
　　确定诊断后分别予CHOP(环磷酰胺 阿霉素 长春新碱 泼尼松）、氟达拉滨-CHOP方案各化疗2个疗程后，患者体温正常，咳嗽气促消失，骨髓浆细胞降至9%，幼稚淋巴细胞9.5%；继用ACE(阿糖脆苷 顺铂 依托泊苷)方案化疗1个疗程，肝脾回缩至正常，骨髓获完全缓解；后ACE方案巩固4个疗程。
　　2007年8月起停化疗，PET-CT示完全缓解，随访2010年2月，复査肺部CT示右肺中叶残留条索状病灶，其他治疗前异常指标持续正常。
　　诊治难点：
　　1.肺MALT淋巴瘤临床罕见，常以孤立性肺部占位为首发症状可发展至弥漫性双肺损伤、骨髓和肝脾浸润。
　　2.肺MALT淋巴瘤易侵犯骨髓，病理缺乏特异性，与WM/LPL鉴别困难。
　　启示：
　　1.临床上对于抗感染无改善、激素治疗有效、结缔组织病证据不足的肺部阴影，应警惕肺淋巴瘤的可能，及时进行病理活检。
　　2.肺MALT淋巴瘤与WM/LPL应结合临床和病理进行鉴别，荧光原位杂交或PCR检测发现t(11；18)染色体易位产生的API2-MALT1融合基因有助鉴别。
　　3.肺MALT淋巴瘤预后良好，长期生存率可达70%~90%，治疗手段包括手术切除、抗CD20单抗及联合化疗，伴骨髓等结外浸润的Ⅲ~Ⅳ期患者可能需更强烈治疗。
　　分析与讨论：
　　肺淋巴瘤是临床上罕见的一类淋巴瘤，仅占肺恶性肿瘤的0.5%~1%，占非霍奇金淋巴瘤的1%，其中以MALT淋巴瘤最为常见，约占70%~90%。
　　临床上，肺MALT淋巴瘤多以无症状的肺部单发或多发阴影起病，男性多见，进展惰性，可逐渐出现咳嗽、气促、呼吸困难等症状。与胃肠道MALT淋巴瘤病变相对局限形成对比的是，非胃肠道MALT淋巴瘤更多以弥散起病，淋巴结、骨髓浸润比例分别可达20%和25%，而其中肺MALT淋巴瘤骨髓浸润更多见。
　　病理形态上，典型的MALT淋巴瘤表现为MALT组织边缘区弥漫的小至中等的、胞质丰富、淡染的中心细胞样/单核样淋巴细胞浸润，伴反应性淋巴滤泡形成，周围可见反应性浆细胞、EOS浸润，部分可见典型的淋巴瘤细胞浸润、破坏上皮结构形成的淋巴上皮病变（LEL)，典型免疫表型为CD20 ，IgD-，IgM ，CD5-，CD10-，Bcl6-，CyclinD1-；MALT淋巴瘤常伴有淋巴细胞质样分化，在背景细胞复杂情况下，往往与WM/LPL的浆细胞样淋巴细胞鉴别困难。
　　病因方面，肺MALT淋巴瘤与幽门螺旋杆菌HP感染无关，可能与自身免疫如干燥综合征有一定联系，约40%肺MALT淋巴瘤可以检测到t(11；18)(q21；q21)，染色体异位形成API2-MALT1融合蛋白，具有促增殖、抗凋亡作用。
　　由于肺MALT淋巴瘤临床症状及病理特征缺乏特异性，早期诊断困难，需要与各类感染、结缔组织病导致的间质性肺疾病/弥漫性肺实质疾病（ILD/DPLD)、浆细胞瘤、浆细胞白血病和其他小B淋巴细胞瘤等相鉴别，结合各自疾病的临床特征、病理活检和免疫表型不难鉴别。
　　由于肺MALT淋巴瘤常有浆样分化和单克隆IgM，骨髓侵犯发生率髙，与WM/LPL在细胞形态、免疫表型特征部分重叠，使部分肺MALT淋巴瘤与以骨髓浸润和单克隆IgM为特征的WM/LPL鉴别困难，容易被误诊为WM/LPL，需要结合临床、病理、遗传学等因素鉴别诊断病理上，MALT淋巴瘤发生在黏膜相关淋巴组织的边缘区（MZL)，肺是MALT淋巴瘤的好发部位之一，而WM/LPL多累及骨髓和淋巴结，也可结外累及，但以结外表现为原发、后浸润骨髓和肝脾者罕见；伴浆样分化的MALT淋巴瘤与WM/LPL鉴别尤为困难，WM/LPL的背景细胞特征如小淋巴细胞间可见胞体小、核偏位、部分可见Dutcher小体、周围肥大细胞浸润的浆细胞样淋巴细胞等，可协助鉴别。
　　骨髓侵犯方面，MALT淋巴瘤以结节浸润为主，而LPL以小梁间弥漫浸润为特征。临床特征上，肺MALT淋巴瘤早期多表现为无症状肺部占位，骨髓侵犯、球蛋白增高及单克隆IgM多发生在病程后期，不伴有髙黏滞血症；WM/LPL多发生于老年患者，常以发现球蛋白增高、单克隆IgM及骨髓侵犯起病，常伴有贫血、高黏滞血症、神经系统损害等多系统损害表现，外周血累及少见。国外回顾性分析也显示，既往报道的一些皮肤、肺等结外累及的WM/LPL病例，大部分属于MALT淋巴瘤。
　　目前肺MALT淋巴瘤治疗尚没有统一的规范，对于局限性病变，多参照其他惰性淋巴瘤的治疗方案，采用利妥昔单抗单药治疗、手术切除或联合化疗，对于孤立性局限病灶，也有学者主张观察而不予治疗；肺MALT淋巴瘤常伴侵犯骨髓，且预后较未侵犯骨髓者、胃肠道MALT淋巴瘤差，可能需要更强烈的化疗。肺MALT淋巴瘤总体预后良好，5年总生存率>80%；其中Ⅰ~Ⅱ期>90%，Ⅲ~Ⅳ期也可达70%。
　　肺MALT淋巴瘤是一种罕见的结外非霍奇金淋巴瘤，病程进展相对惰性，总生存率较长；但累及骨髓、肝脾等结外器官常见，临床表现和病理缺乏特异性表现，容易误诊，加强对其病理及分子机制的研究将有助于提高诊治水平。

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