39岁女性患IgG1-κ抗肾小球基底膜病入院治疗病例分析

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　　性别：女

　　年龄：39岁

　　病史：病态肥胖、高血压病，5年前因咳嗽，咯血，腹泻和呕吐入院。

　　临床资料：病态肥胖、高血压病，5年前因咳嗽，咯血，腹泻和呕吐入院。

　　检查：体格检查：体温101°F（38.3℃），血压142/59mmHg，心率103次/min；无水肿，双肺呼吸音清。胸部X线未见浸润。食道、胃、十二指肠镜检查未见显著异常，结肠镜检查提示轻度急慢性回肠炎、肉芽肿性炎。

　　实验室检查

　　血肌酐（SCr）3.6mg/dl（正常范围0.57-1mg/dl），估计肾小球滤过率18ml/min/1.73m2，提示急性肾损伤，Scr最高值为8.6mg/dl。尿液分析提示镜下血尿和蛋白尿，尿蛋白肌酐比3.3g/g（正常范围0-200mg/g）。抗GBM抗体和ANCA血清学检查阴性。C3水平轻度降低：76mg/dl（正常范围88-201mg/dl），C4水平轻度升高46mg/dl（正常范围14-44mg/dl）。血清蛋白电泳无单克隆区带，血清游离轻链水平正常（κ=8.6mg/dl[正常范围3.3-19.4mg/dl]，λ=5.7-26.3mg/dl）。
　　肾活检

　　光镜显示9个肾小球节段性毛细血管增生伴微血管白细胞浸润、节段性肾小球基底膜增生，3个肾小球内可见细胞新月体形成和节段性纤维素样坏死，斑片状间质水肿和中、重度间质炎。无明显间质性纤维化和肾小管萎缩，血管正常。免疫荧光（IF）显示IgG1（2 ）、κ（2 ）轻链沿肾小球基底膜呈弥漫性线性沉积。肾小管基底膜局灶性染色，无鲍曼氏囊。肾小球毛细血管壁、系膜C3（2 ）沉积。IgG2，IgG3，IgG4，IgM，IgA，C1，λ轻链阴性。电镜显示20%足突融合，无电子致密物沉。

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　　肾活检；（a）光镜显示肾小球内新月体形成（黑色箭头）（银染，放大倍数 x400）；（b）阶段性纤维素样坏死（黑色箭头）（三色染色，放大倍数 x400）；免疫荧光检查显示肾小球基底膜（c）IgG1、（d）k轻链阳性，（e）λ轻链阴性（放大倍数 x400）

　　治疗

　　诱导治疗：甲泼尼龙脉冲给药（iv，1g/d，持续3天）后改泼尼松（口服，60mg/d），血浆置换治疗4次，环磷酰胺（口服，150mg/d）6个月。维持治疗：泼尼松、硫唑嘌呤，1年后停药。SCr1.2mg/dl（正常范围0.57-1mg/dl），尿蛋白肌酐比55mg/g（正常范围0-200mg/g），镜下血尿消除。给予氨氯地平和缬沙坦治疗高血压。

　　随访

　　初次入院四年后，因呼吸急促，湿性咳嗽，鼻窦充血，呕吐和肉眼血尿入院。一般提个检查显示：体温正常，血压134/86mmHg，脉搏血氧饱和度92%，心率83次/min。SCr2.9mg/dl（正常范围0.57-1mg/dl），尿液分析：显著蛋白尿和血尿；未行显微镜检查。抗GBM抗体、ANCA抗体阴性。血清蛋白电泳，血清免疫固定和血清κ/λ游离轻链未见副蛋白。IgG1340mg/dl（正常范围650-2000mg/dl），IgA141mg/dl（正常范围50-500mg/dl），IgM99mg/dl（正常范围40-270mg/dl）。胸部CT无明显异常。

　　肾脏超声显示肾脏大小和回声正常。行第二次肾活检，显示局灶性坏死、新月体肾小球肾炎、20％间质纤维化、肾小管萎缩、轻度动脉硬化。大量IgG1-κGBM线性沉积。膀胱镜检查阴性。由于担心IgG1-κ代表肾脏显著性的单克隆丙种球蛋白病，她被称为血液学用于评价克隆B细胞或浆细胞克隆。外周血流式细胞术检测未见克隆性淋巴组织增生性疾病免疫表型。骨髓活检、涂片检查显示骨髓三系造血细胞正常。流式细胞术检测显示T细胞，前体B细胞，自然杀伤细胞和多形性B细胞无显著异常。

　　无B细胞淋巴增殖性病形态学或免疫表型和浆细胞增生。给予激素脉冲治疗后口服泼尼松60mg/d，静脉利妥昔单抗1000mg，2次/周。因体重大幅度增加，逐渐减少泼尼松药量，3.5个月停用，给予霉酚酸酯500mg，2次/d。治疗4个月SCr降至1.6mg/dl（正常范围0.57-1mg/dl），尿蛋白肌酐比162mg/g（正常范围0-200mg/g）。初始治疗6个月后再次给予利妥昔单抗治疗（单倍剂量，iv，1000mg）。利妥昔单抗治疗6个月后，给予霉酚酸酯500mg，2次/d，Scr水平稳定在1.6mg/dl，估计肾小球滤过率46ml/min/1.73m2。尿蛋白肌酐比0.2g/g，尿液分析显示镜下血尿。肺或胃肠道症状无复发。

　　讨论

　　非典型抗GBM病较为罕见。本文患者为复发性IgG1-κ抗GBM病，血清抗体阴性，免疫抑制治疗后SCr水平和肾外症状改善。该病例较为特殊，肾外表现（胃肠和肺）与疾病活动同时存在，目前报道过的仅有2例。

　　典型抗GBM病是一种单相病程，免疫抑制治疗后，临床和血清学缓解后，即可逐渐停止治疗。但IgG1-κ抗GBM病可能会复发，该病例患者先是给予标准治疗治疗典型抗GBM病。复发后，给予利妥昔单抗治疗以尽可能减少环磷酰胺暴露，维持治疗期添加利妥昔单抗和霉酚酸酯。

　　非典型抗GBM病的发病机制以及为什么抗体检测不出尚不明确。可能的机制为：患者产生的致病性抗体可对抗除IV型胶原α-3链以外的抗原；或低抗体水平/一过性抗体致使标准检测方法不可检出。
 

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