原发性骨髓纤维化1例诊断分析

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　　患者男，82岁。主因：发现贫血10余年，间断头晕、乏力2个月入院。

　　一、病例特点：

　　1.患者老年男性，慢性病程，隐匿起病。

　　2.“脾大”20余年。

　　3.病史10余年，主要表现为10余年前发现贫血（HB80-90g/L），无乏力，无胸闷、心悸，无出血、溶血表现，无皮疹及雷诺现象，未进行诊疗。2个月前出现头晕、乏力，伴恶性，无呕吐，查血红蛋白50g/L，给予输注红细胞治疗，症状可缓解。

　　4.查体：发育正常，营养中等，贫血貌，神清语利，查体合作。眼睑无水肿，结膜苍白，胸骨无压痛，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心界不大，心率70次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理杂音。腹平软，无压痛、反跳痛，肝未触及，脾大，第Ⅰ线11cm，第Ⅱ线11cm，第Ⅲ线3cm，质硬，无触痛。双下肢无水肿。

　　5.辅助检查：血常规：白细胞计数4.37×10^9/L，血红蛋白53g/L，血小板计数136×10^9/L。肝胆胰脾彩超示脾大，脾脏厚度5.8cm，肋下2.6cm。

　　二、初步诊断及诊断依据：

　　骨髓增殖性肿瘤？患者慢性病程，发现脾大20余年，逐渐出现贫血，血常规示贫血，白细胞、血小板正常，为正细胞性贫血，需考虑该诊断，待完善骨髓象检查以协助诊断。

　　三、鉴别诊断及依据

　　1.脾功能亢进：脾功能亢进典型血常规改变是白细胞及血小板减少，可出现轻度贫血，需考虑该诊断，但患者血常规示重度贫血，白细胞和血小板疾病正常，与改变不符，待完善相关检查以明确。

　　2.骨髓增生异常综合征：患者老年男性，慢性病程，以脾大、贫血为主要表现，需警惕该诊断，但患者病史长，病情经过与该病不符，待完善骨髓象检查以协助诊断。

　　四、骨髓象

　　增生减低，粒（－）油（－）。粒系比例正常，以中、晚幼粒细胞及以下阶段为主，分叶>杆，形态大致正常。红系比例正常，以中、晚幼红细胞为主，成熟红细胞大小不一，可见泪滴红细胞。全片共见巨核细胞9个，均为成熟无血小板形成巨核细胞，血小板散在分布。

　　血片：白细胞数正常。粒细胞比例增高，可见中、晚幼粒细胞。成熟红细胞大小不一，可见泪滴红细胞约占3-4％。计数100个白细胞未见有核红细胞。淋巴细胞比例、形态正常。单核细胞比例减低，形态正常。血小板散在分布。

　　意见：粒、红两系比例正常，巨核细胞数正常骨髓象。泪滴红细胞易见，骨髓纤维化待排，请结合临床、骨髓病理等相关检查。

　　泪滴红细胞

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　　五、骨髓病理

　　HE和PAS染色骨髓增生极度活跃（约80％），骨髓纤维化明显，无法明确粒红比例，各阶段粒红系细胞可见，以中幼及以下阶段为主，巨核细胞易见，散在或簇状分布，可见核深染浓集的巨核细胞。网状纤维染色（MF-2级）。

　　意见：考虑骨髓纤维化。

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　　六、分子生物学结果示：

　　脱氧核糖核酸测序-CALR-Exon9检测阳性，第367位亮氨酸发生移码突变；

　　脱氧核糖核酸测序-JAK2-Exon12检测阴性；

　　脱氧核糖核酸测序-MPL-Exon10检测阴性。

　　结合临床、骨髓细胞学、骨髓病理、基因突变分子生物学考虑诊断：原发性骨髓纤维化。

　　备注：

　　原发性骨髓纤维化，纤维化期诊断标准

　　主要标准

　　①有巨核细胞增殖和细胞异形，伴有网状纤维和（或）胶原纤维化2级或3级*。

　　②不符合ET、PV、BCR-ABL1阳性CML、MDS或其他髓系肿瘤的WHO标准。

　　③有JAK2、CALR、MPL基因突变；或者无这些突变时，需要有另一个克隆性标记物**或无反应性骨髓纤维化***。

　　次要标准

　　连续两次测定证实，至少存在以下中的一种：

　　①非并发症导致的贫血。

　　②白细胞>=11×10^9/L。

　　③可扪及的脾肿大。

　　④LDH高于参考范围正常值上限。

　　⑤幼红幼粒细胞性贫血。

　　诊断PMF，纤维化期需要满族所有3个主要标准和至少一个次要标准：

　　**检测到最常见的伴随突变（例如ASXL1，EZH2，TET2，IDH1/IDH2，SRSF2，SF3B1）可以帮助明确疾病的克隆性质；

　　***骨髓纤维化继发于感染、自身免疫性疾病或其他慢性炎症，多毛细胞白血病或其他淋系肿瘤，转移性肿瘤，中毒性（慢性）骨髓病变。

　　2013年，两个研究团队同时报道了一个新的重现性突变基因CALR，除少数MDS患者外，CALR突变主要见于MPN，在ET和PMF患者中突变率约为20-30％[1]。

　　参考文献

　　[1]Nangalia J.Massic CE,Baxter EJ,et al.Somatic CALR mutation in primary myeloproliferative neoplasmswith nonmtated JAK2[J]. N Engl J Med,2013,369（25）：2391-2405.