淋巴瘤病理诊断基础（一）

admin · 发表于 2017-12-20 18:05:13

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　　欲知异常，先知正常。要掌握良恶性淋巴组织增生性疾病的病理诊断，必须先熟练掌握淋巴结的正常结构。现代免疫学知识告诉我们：淋巴结是免疫系统一个重要组成部分，它是淋巴细胞定居和增殖的场所，免疫应答的荒地、淋巴液过滤的部位，还是淋巴再循环的重要环节，它参与体液免疫和细胞免疫。所以，病理工作者一定要充分了解其正常结构和功能、淋巴细胞正常分化以及在各种疾病时淋巴结的变化和反应。

　　淋巴细胞在成熟转化过程中要经历很多阶段，不同阶段淋巴细胞的形态、免疫表型等不尽相同。B、T细胞淋巴瘤在许多方面似乎重复着正常B细胞和T细胞分化阶段，在淋巴瘤分类时，一定程度上反映了对应的正常分化阶段，例如滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤等，因此了解淋巴细胞正常的转化过程，不仅有助于对其系列成熟谱系形态的认识，而且有助于对淋巴瘤分类的掌握和不同类型免疫表型差异的理解。

　　机体有两大免疫装备，即先天性免疫反应和获得性免疫反应。先天性免疫反应是机体的第一道免疫防线，属非特异性免疫，主要参与细胞包括NK细胞、NK样T细胞(CD3 ，CD56 )和γδT细胞，不需要抗原刺激即能启动免疫反应。获得性免疫反应是当机体遇到抗原刺激时，通过淋巴细胞一系列转化而产生的免疫应答，具有特异性和记忆性，主要参于细胞是B细胞和T细胞。

　　B细胞分化：B细胞起源于骨髓的B淋巴母细胞，在骨髓内发育成熟后移出至外周血、初级淋巴滤泡、淋巴滤泡套区，这时的B细胞尚未经抗原(Ag)刺激，被称为处女B细胞，遇到抗原后即发生转化，最原始的B细胞叫前(躯)B细胞，由干细胞转化而来，位于骨髓中，骨髓是B细胞的中枢，原始幼稚B细胞在骨髓中分化成熟。最早成熟的B细胞是“处女”B细胞，即B细胞，该细胞虽然成熟了，但没有受到任何抗原刺激。B1细胞成熟后迁徙到外周的淋巴组织中定居，为参与免疫反应做准备。外周淋巴组织包括：淋巴结、扁桃体、脾脏以及皮肤和黏膜组织中散在淋巴组织。如果Bl细胞迁徙到了淋巴结，定居在皮质区，形成初级滤泡。当Bl细胞受到抗原刺激后会分化形成浆细胞，分化有两条途径。一条途径是直接快速的转化成了活化淋巴样母细胞和免疫母细胞，再转化成浆样细胞和浆细胞。经过这条途径形成的浆细胞产生非特异性抗体，可以对外来抗原作出快速反应。另一条途径是Bl细胞转化成滤泡母细胞、中心母细胞、中心细胞。这些细胞出现后就出现了生发中心，形成了次级滤泡。在生发中心内这些细胞经过IgH基因重排，能够识别抗原信息的中心细胞可进一步分化成熟离开生发中心；不能识别抗原信息的中心细胞出现凋亡，最后被生发中心内组织细胞吞噬．形成吞噬碎片的组织细胞，即可染小体组织细胞。离开生发中心的中心细胞转化成了边缘带B细胞和B2细胞(记忆B细胞)，最后转化成了浆细胞。该途径形成的浆细胞能够产生特异性抗体，专门针对刺激Bl细胞的抗原。因此，生发中心是产生特异性抗体“工厂”。

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　　　如上图显示的分化过程中，最左侧的细胞最幼稚。最右侧的细胞最成熟，中间的细胞成熟度居中。这些细胞相对应的淋巴瘤的恶性程度也是从左往右逐渐降低。例如，前驱急性B淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤是高度侵袭性淋巴瘤(即高度恶性)，小淋巴细胞性淋巴瘤/慢性淋巴细胞性白血病、浆细胞瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤都属于惰性淋巴瘤(即低度恶性)，滤泡性淋巴瘤(Ⅲ级)和弥漫大B细胞淋巴瘤则属于中度或中偏高度恶性。Burkitt淋巴瘤例外，虽然滤泡母细胞处于分化中间阶段。但Burkitt淋巴瘤属于高度恶性淋巴瘤。

　　T细胞分化：T细胞和NK/T细胞均起源于骨髓干细胞，根据表面受体的不同T细胞被分为α/βT细胞和γδT细胞两类。目前γδT细胞和NK/T细胞的成熟过程尚不十分清楚，而αβ细胞的成熟过程已经弄清，目前对T细胞分化过程的认识远不如B细胞。从形态学上可以辨认的T细胞也相当有限。最原始的前驱T淋巴母细胞起源于骨髓的干细胞，定位在胸腺。它是一种中等偏小的淋巴细胞，胞质少，核圆形，染色质细腻，没有明显核仁或有小核仁。经过分化发育成熟后变成了T小淋巴细胞(Tl细胞)，大小与Bl细胞相同，形态上难以区别。Tl细胞迁徙到外周淋巴组织和血液。在淋巴结Tl细胞主要分布在副皮质区和滤泡间区。当T1细胞受到抗原刺激后转化成T免疫母细胞，经过分裂，再分化成曲核T细胞和他细胞。他细胞是执行功能的细胞，可以分泌一些细胞因子和化学因子，包括白细胞介素和细胞毒性分子。从免疫表型看，前胸腺T细胞均不表达CD3，CD4，CD8。进入胸腺皮质的T细胞经过TCRβ基因重排，表达CD1、CD3、CD4、CD8和TCRα/β抗原。经过TCRα基因重排后进一步分化，进入胸腺髓质，T细胞表达CD3和TCRα/β抗原，部分细胞表达CD4或CD8。当分化成熟后T细胞离开胸腺，迁徙到外周淋巴组织，此时的成熟T细胞分化成了CD4 和CD8 ；两大类。大约CD4 T细胞占60％~80％，CD8 T细胞占20％~40％。这些成熟的T细胞都属于TCRα/β型。另外，有一部分T细胞在前胸腺阶段经过TCRγ基因重排，进入胸腺皮质后表达CD3和TCRγ/δ，最后分化成熟为TCRγ/δ型的T细胞，表达CD3，但不表达CD4和CD8。这类细胞数量很少，大约占所有T细胞的5％，主要分布在脾脏的红髓和皮肤，这种细胞与肝脾γ/δT细胞淋巴瘤的发生有关。还有一部分原始的T细胞在前胸腺阶段，没有发生任何TCR基因重排，最后分化成了NK细胞，它们的免疫表型为表面CD3-(sCD3)、胞质CD3 (cCD3)、CD56 。另外。有一小部分细胞不经过胸腺途径分化直接分化成为NK细胞、TCRγ/δ型T细胞(主要分布在小肠粘膜，与肠病性T细胞淋巴瘤的发生有关)、TCRα/β型T细胞（罕见）。TCRα/β型CD8 T细胞、TCRγ/δ型T细胞和NK细胞都可以表达细胞毒性分子，包括TIA-l、Granzyme B、Perforin。因此，T细胞和NK细胞在免疫表型上有重叠和交叉。

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　　参与先天性免疫反应的γδT细胞和NK/T细胞主要分布于脾脏、粘膜、外周血和皮肤，它们对应的肿瘤亦主要发生于相应部位，而参与后天性免疫反应的T细胞对应的肿瘤主要发生于淋巴结内。

　　胸腺前细胞对应的肿瘤是T淋巴母细胞性白血病琳巴瘤(TdT )，胸腺后T细胞对应的肿瘤为成熟T细胞肿瘤(TdT- )。与B 细胞淋巴瘤相比，除间变性大细胞淋巴瘤(CD30 ，EMA )外，其他类型的外周T细胞淋巴瘤缺少特征性免疫表型。需要提及的是，最近研究表明，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤被认为源于滤泡生发中心CD4 的辅助T细胞，瘤细胞除了表达全T抗原外，还特异表达CD4，CD10，CXCL13。

　　淋巴结主要有5大基本结构，即支架、皮质、副皮质、髓质和引流系统。

　　淋巴结有两种支架系统：粗支架和细支架，前者为淋巴结被膜和小梁，后者为树突细胞的突起网。淋巴结被膜由2~3层纤维细胞构成，其中有不连续的平滑肌束，被膜向淋巴结实质内突起形成小梁。淋巴结有两种树突细胞，即滤泡树突细胞和交指树突细胞，前者位于滤泡内，后者位于滤泡间，它们胞质突起形成无数网眼，淋巴细胞“镶嵌”其中。

　　皮质位于被膜下，其特征性结构是淋巴滤泡，根据淋巴滤泡有无生发中心，又将其分为初级淋巴滤泡和次级淋巴滤泡，前者无生发中心，主要成分为处女B细胞和滤泡树突细胞，后者由套和生发中心构成，经抗原刺激的B细胞在其中转化。反应性增生时套区和生发中心分界清楚，套区厚薄不均，较厚的部分称为帽，生发中心是B细胞的转化场所，主要由处于不同转化阶段的中心母细胞和中心细胞构成。根据次级淋巴滤泡不同阶段的形态，大致上可分为四个期，即母细胞期、星空期、极性期和消退期，每期约历经一周。淋巴结反应性增生时的滤泡由于处于不同时期而形态不同。生发中心除了转化的B细胞外，尚有滤泡树突细胞、巨噬细胞和辅助T细胞。

　　副皮质是位于皮质和髓质之间的弥漫性淋巴细胞带，主要由T小淋巴细胞、散在免疫母细胞、组织细胞、交指树突细胞和特征性高内皮静脉构成，后者是副皮质定位标志，副皮质区常常有“星空”点缀。在反应性增生时副皮质变异很大，可能很明显，也可能不明显，约占淋巴结的10~70%。

　　髓质位于副皮质和淋巴门之间，由髓索和髓窦构成，髓索为B细胞场所，其中富于浆细胞。髓索之间的窦隙为髓窦，窦内可能充满窦组织细胞。

　　淋巴液自结外流入，从淋巴门流出，具体途径为输入淋巴管→被膜下窦→中间窦髓窦→输出淋巴管。

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