典型病例分析|毛细胞白血病

BLZJ_066572

　　作者：陈雪晶 冯小芳 蔺亚妮 刘恩彬 田欣

　　【病史】

　　患者男，50岁，确诊毛细胞白血病（HCL）20年。病初以白细胞增高、脾脏肿大为主要表现，无浅表淋巴结肿大，无感染、出血症状等。应用“瘤可宁”4mg每日一次口服维持治疗2年，脾脏逐渐缩小，后再次出现脾脏逐渐增大。6年前行“CHOP”方案化疗1疗程，白细胞较前下降，但脾脏无缩小。于2010-6-10行“脾脏切除术”，术后病理回报为HCL。

　　【辅助检查】

　　血常规：WBC131.6*10^9/L，RBC5.46*10^12/L，PLT85*10^9/L，Hb171g/L。

　　骨髓形态学：增生活跃 ，粒=6%，红=2%，淋巴细胞比例明显增高，少量细胞胞体可见毛状突起。共见巨核细胞1个，为成熟无血小板形成巨核。

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　　细胞化学：酸性磷酸酶（ACP）阳性率80%，阳性指数128；抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）阳性率为78%，阳性指数为106。

　　流式细胞学：异常细胞群占有核细胞87.06%，强表达CD22，表达CD11c，CD19，CD103，CD20，CD25，CD81，CD19，sIgD，Lambda，部分表达FMC7，弱表达CD79b，不表达CD5，CD10，CD23，CD43，CD38，CD200，sIgM，Kappa，符合HCL表型特点。

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　　病理活检：少量骨髓组织，淋巴细胞比例增高，间质及灶性分布，胞体小，胞浆中等量，核染色质粗，巨核细胞少见，网状纤维染色（MF-1级）。

　　免疫组化：CD20-，PAX5 ，CD3-，CD5-，CD11c ，CyclinD1-，CD103 。

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镜下*40                                                                      CD25

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CD11c                                                                    CD103

　　【分子生物】

　　BRAF-V600E突变检查：阴性。

　　【临床诊断】

　　毛细胞白血病（HCL）。

　　【分析】

　　毛细胞白血病（HCL）是一个由成熟小B细胞组成的惰性肿瘤，以外周血和骨髓中出现毛细胞、脾大而无浅表淋巴结肿大为特征。

　　HCL是一种罕见的疾病，占淋巴细胞白血病的2%。欧美人发病率明显高于亚洲人。发病年龄从中年到老年，中位年龄是50岁，男女之比约为5：1。

　　大多数患者表现为脾脏肿大（发生率为80-90%）和全血细胞减少，有少数肿瘤细胞在血中循环。贫血、出血、感染、体重下降、纳差也是较常见的病症。浅表淋巴结肿大少见。

　　骨髓活检对于HCL诊断十分重要。肿瘤细胞对骨髓的破坏程度不同，它们最初呈间质性或成片浸润，残留一些脂肪和造血成分。整体呈现一种疏松的“星空样”或“蜂窝样”改变，与大多数其他低度恶性淋巴瘤累及骨髓是紧密排列的形态不同。高倍镜下胞质丰富，胞质突起清晰可见，胞质浅淡，细胞核周围呈透亮区，核卵圆形或有凹陷，核染色质疏松，核仁不明显，核分裂极少见。网状纤维的增生与所有毛细胞在骨髓和其他部位浸润有关，经常导致“干抽”。

　　细胞化学方法，酸性磷酸酶（ACP）强阳性，且抗酒石酸盐酸性磷酸酶（TRAP）阳性。

　　HCL的经典免疫表型为共同强表达CD20、CD22和CD11C，表达CD103、CD25、CD123、Annexin1、T-bet、DBA44和FMC7等。大多数HCL不表达CD10和CD5。

　　大部分（85%）的HCL具有VH基因体细胞突变。没有明确的细胞遗传学异常。

　　HCL诊断应与HCL变异型（HCLv）、脾脏边缘区淋巴瘤（SMZL）相鉴别。

　　【总结】

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　　此病例HCL病史20年，以白细胞增高、脾大起病，单核细胞减少，无淋巴结肿大。细胞形态（见毛状突起）、流式免疫表型（CD103 、CD25 、CD11c ）、病理及免疫组化（CD103 ）和细胞化学染色（TRAP强阳性）均支持HCL诊断，尤其病理结果是支持HCL诊断的最有力证据；另外也有一些不典型的发现，包括白细胞增高，免疫表型CD200阴性，BRAF-V600E突变阴性。

　　据文献报道，HCL病例中BRAF-V600E突变率为97%-100%，在HCL变异型和其他类型成熟B细胞肿瘤中为阴性。BRAF激酶是raf激酶家族成员，在MEK、ERKd等通路的调节中发挥重要作用。现我中心分子生物实验室常规使用sanger测序的方法进行BRAF-V600E突变的检测，特异性强，敏感度稍弱。后采用PCR方法进行BRAF-V600E突变的复查，仍然为阴性。

　　除BRAF-V600E突变外，CDKN1B是HCL病例中的第二频发的突变类型，突变率16%，可与BRAF-V600E突变共存。CDKN1B基因编码细胞周期依赖蛋白激酶的抑制蛋白P27，P27蛋白可使周期蛋白E-CDK2失活，是一种肿瘤抑制因子。未发现CDKN1B突变对于HCL患者的临床特征和嘌呤类似物治疗产生影响。此病例有可能为CDKN1B突变类型，但暂时未能检测此项突变。

　　HCL对α-干扰素和嘌呤类似物敏感。近年来开始应用利妥昔单抗、CD22抗体、CD25抗体等靶向药物，治疗有效。BRAF抑制剂的临床试验也在进行中。
 

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