多发性骨髓瘤的临床及实验室诊断

为止

　　什么是多发性骨髓瘤

　　多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM），是一种异常浆细胞大量克隆增殖的恶性肿瘤，患者常常表现为骨痛，肾衰，贫血，感染等症状。引发MM的因素包括过度饮酒，肥胖，遗传因素等。MM患者治疗后症状可以得到缓解或者完全缓解，但是通常不能被治愈。MM在所有肿瘤中所占比例约为1%，占血液肿瘤的10%左右，大部分患者是中老年人，年龄集中在55-65岁之间，男性多于女性，5年生存率约为49%。

　　多发性骨髓瘤的临床表现

　　骨痛

　　骨痛是MM最常见的症状，约70%的MM患者都有骨痛的症状，最常见的骨痛位置是脊柱和肋骨，脊柱位置的骨痛可能引发脊髓压迫和驼背。MM患者骨损伤是由于骨髓基质过度表达了RANKL的激活因子，激活RANKL蛋白，RANKL进而激活破骨细胞，对骨质进行溶解，这种骨损伤可以通过X射线识别；同时骨质的溶解导致大量钙离子流入血液，引发高钙血症。

[align=center][align=center][align=center][/align][/align][/align]

　　肾衰

　　MM患者的浆细胞可以产生大量的单克隆免疫球蛋白（Ｍ蛋白）。近99%的MM患者的血清及尿中可测到M蛋白，另有近3%的患者为不分泌或不合成M蛋白。M蛋白渗透到肾脏，导致肾功能损伤，临床表现以溢出性蛋白尿为主，可出现慢性或急性肾功能不全、肾病综合征等。部分具有淀粉样病变症状的MM患者，表达高水平的淀粉样蛋白，分泌入肾，同样可以对肾脏造成损伤。

　　贫血

　　MM癌细胞侵润骨髓，抑制造血红细胞分泌造血因子，从而导致贫血的发生。MM导致的贫血通常是正细胞正色素型贫血。

　　MM的实验室诊断

　　血象

　　绝大多数患者都有不同程度的贫血，通常是正细胞正色素性贫血。红细胞常呈“缗钱状”排列，血沉也明显加快。外周血片可见到2-3%浆细胞。

[align=center][align=center][align=center][/align][/align][/align]

缗钱状红细胞

　　骨髓象

　　MM患者骨髓中可出现异常浆细胞，占有核细胞的5%-90%不等，骨髓一般呈增生性骨髓象，由于瘤细胞常成堆分布于骨髓活检涂片尾部，因此检查时应着重注意尾部观察。特别要注意的是，早期MM患者瘤细胞呈灶性分布，因此骨髓穿刺时应多部位，多次穿刺才能检出肿瘤细胞。

[align=center][align=center][align=center][/align][/align][/align]

MM患者的骨髓活检（HE染色）

　　生化及免疫检查

　　免疫电泳

　　MM患者的血液或尿液进行蛋白质电泳，电泳结果通常会显示M蛋白质带。M蛋白是由肿瘤产生的克隆性免疫球蛋白，有时伴有其他正常免疫球蛋白的减少（称为“免疫麻痹”）。其M蛋白的定量检测对于建立诊断和监测疾病非常重要。理论上，多发性骨髓瘤可产生所有类型的免疫球蛋白，但IgG类M蛋白是最常见的，其次是IgA和IgM。IgD和IgE多发性骨髓瘤中非常罕见。部分MM患者蛋白质电泳检查可能是阴性，这种患者可能患有“非分泌性”骨髓瘤（不产生免疫球蛋白），占所有MM患者的3%左右。

　　血钙检查

　　MM患者破骨细胞分解骨质，导致大量钙释放到血液当中，血钙升高，可达12%-16%。

　　血清肌酐检查

　　由于M蛋白对肾功能的损害，肾脏处理肌酐的能力下降，所以患者血清肌酐通常高于正常值。

　　流式细胞学

　　异常浆细胞表达CD38和CD138，限制性表达cKappa或cLambda，常伴有CD56、CD117、CD200的表达，CD27弱表达，不表达CD19。

[align=center][align=center][align=center][/align][/align][/align]

　　遗传学检查

多发性骨髓瘤的遗传学改变

[align=center][align=center][align=center][/align][/align][/align]

　　染色体核型：

　　核型分析可检出20%-30%的异常，大多是染色体数目异常，50%的多发性骨髓瘤病人核型属于超二倍体，单纯超二倍体预后良好。但是超二倍体的患者，伴有1个预后不良的细胞遗传学异常（t（4；14）、t（14；16）、t（14；20）、1q 、17p-），预后更差。三倍体与t（4；14）、t（14；16）、t（14；20）、17p-同时存在可降低不良预后。

　　FISH检查：

　　MM患者往往表现出多种遗传物质结构的改变，针对MM遗传物质结构改变常用的FISH探针包括IGH，CKS1B/CDKN2C，RB-1，TP53等，CD138富集后做FISH大大提高了阳性率。

　　（1）IGH基因重排是MM患者最常见的基因改变，常累及IGH的易位为t（4；14）FGFR3/IGH（15%）；t（11；14）CCND1/IGH（15%-20%）；t（14；16）MAF/IGH（3%）；t（14；20）MAFB/IGH（1.5%）；t（6；14）CCND3/IGH（4%）不同的融合基因类型对预后影响不同。t（4；14）FGFR3预后较差，CCND1/IGH预后较好，t（14；16）MAF预后不良。

　　（2）CKS1B/CDKN2C探针的检测目的在于检查CKS1B基因是否扩展和CDKN2C基因是否缺失，CKS1B/CDKN2C阳性可见于30%-50%的MM，提示预后差、生存期短。

　　（3）RB-1和TP53基因的缺失在MM中具有较高的发生率，使得患者生存期较短，同时具备此2种异常的患者预后更差。

MM患者FISH项目的筛选

[align=center][align=center][align=center][/align][/align][/align]

　　此外，随着二代测序基因检测技术的发展，人们对MM发病的分子机制认识越来越深入。MM中除了存在染色体结构变异和基因重排外，还存在许多基因点突变和小片段的插入/缺失，例如，高发的基因有RAS/MAPK信号通路中的KRAS、NRAS、BRAF以及肿瘤抑制基因TP53和FAM46C等，这些基因突变通常与MM的诊断、预后或治疗相关。因此，在MM的诊断中，除了以上传统和经典的检测外，还可采用新的技术方法进行基因检测，从而为临床决策提供更多的参考。
 

　　【本站为非盈利学术交流平台，部分资料来源于网络，如涉及版权问题请及时联系管理员处理；所有文章仅供公益交流，不代表本站立场。欢迎提供素材、资料等，投稿邮箱：tougao@91360.com，一经采纳将给予稿费。】