【NEJM】这例患宫颈癌的孕妇麻省总院是怎么治疗的？

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　　妊娠合并宫颈癌，何去何从？相信每个医生面临这样的情况都会踌躇不已。本期NEJM杂志介绍了一例孕妇、多科肿瘤医师、婴儿、宫颈癌四方博弈的案例。

　　临床表现

　　28岁妊娠女性，患有Rh同种免疫和宫颈癌，孕3次，1例足月死胎，现妊娠34.1周。当地医院妊娠初次检查发现阴道有少量流血，宫颈有一突出的、质脆、息肉样肿瘤，直径2cm。超声显示妊娠9周5天，未行胎儿非整倍体筛查和其它评估。同时检测到不规则抗D抗体，滴度1:1，遂转诊至当地妇科中心。

　　再次检查显示2cm肿瘤突出于宫颈管，活检病理结果（图1）见乳头状成分，筛状不规则成片肿瘤腺体，伴结缔组织反应性增生（图1A），同时存在高级别鳞状上皮内损害和原位腺癌（图1B），Ki-67很高（图1C），P16弥漫性强阳性（图1D）。诊断为宫颈腺癌（普通型，2级，侵袭性），伴鳞状上皮内损害，无明确淋巴血管侵犯。

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　　图1 宫颈活检标本（A）肿瘤内含有二种成分，一为简单腺体，一为融合筛状腺体，同时有原位鳞癌，延伸入肿瘤腺体；（B）腺体边界扭曲不清，局部破损，炎症突出；（C）Ki-67增殖指数很高；（D）肿瘤细胞p16弥漫强阳性，可作为HPV感染侯选标志

　　宫颈活检后发生了大量出血，给予人Rho（D）免疫球蛋白治疗，妇瘤医师根据远端宫颈已被坚硬的2×2cm大小肿物所替代，符合IB1诊断，推荐尽早手术，但患者仍要求妊娠，因此密切随访。本拟行盆腔MRI明确是否存在转移，但患者拒绝。此次就诊前18天，抗D抗体滴度为1:128，而1月前为1:16，遂就诊麻省总院。

　　患者ABO血型为O型，Rh阴性，其配偶为O型，Rh阳性。7年前自然分娩一足月男性死胎，当时自然破水，羊水为褐色，患者就诊时已无胎心，死胎原因考虑与及脐带绕颈有关，胎儿水肿与同种免疫有关。5年前足月阴道产一健康女婴，无需光治疗或置换治疗。患者肥胖，一般状态好，孕期一直服用维生素和雷尼替丁，有阿莫西林过敏致荨蔴疹病史，不吸烟，其母和姨因宫颈癌行子宫切除术。

　　患者身高155cm，体重94.5kg，BMI 39.3，妊娠子宫宫颈肿瘤3×2cm，产科超声估计胎儿体重2471g，多普勒超声见大脑中动脉血流是中位水平的1-1.29倍，胎儿活动性、解剖结构和羊水容积均正常，无胎儿水肿表现。O型血，Rh阴性，抗D抗体滴度1:256，c抗原阳性，C和E抗原阴性。

　　宫颈癌的手术治疗

　　与鳞癌相比，宫颈腺癌比较少见，过去20年里发病率稳步上升，可能与更好的检查和口服避孕药有关。研究显示早期（FIGO IB或IIA）根治性手术和盆腔放疗结果相似，治疗选择需根据年龄、一般状态、肿瘤大小，应尽量避免手术与放疗联合，增加副反应发生率。

　　该患初为IB1，其定义为肿瘤＜4cm，因此该患者适合根治性手术切除，根据是否有再次妊娠要求，行根治性宫颈切除术或子宫切除术联合双侧盆腔淋巴结节切除术，二种术式的治愈率相似；有些中心进行盆腔前哨淋巴结活检以减少慢性淋巴水肿风险；微创手术治疗可减少并发症，恢复更快。只有＜20%的IB1宫颈腺癌因不良病理结果而需要术后放疗。

　　妊娠期宫颈癌治疗极具挑战性，相关文献有限。本例患者癌症确诊时距足月妊娠仍有大段时间，推荐结束妊娠，并行微创根治手术以尽量在治愈基础上保留再次妊娠可能。当然也可以象该患一样，在胎儿良好情况下选择继续妊娠，不过存在风险。常规检查如发现肿瘤快速增加，可采用毒性小的新辅助化疗保证妊娠。因该患不愿进行影像学检查，评估全部依赖临床检查，而临床检查受妊娠生理性变化影响较大。该患较为幸运，疾病进展并不明显。

　　回顾性研究显示宫颈肿瘤患者阴道产的预后差于剖宫产，根治性切除妊娠子宫也不适合微创手术，因此足月妊娠早期宫颈癌应联合剖宫产、III型根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除，技术困难包括血管充血、术中大量出血。

　　产科治疗

　　患者麻省总院就诊时妊娠34周，有Rh同种免疫，可能出现同种免疫溶血性疾病。麻省总院采用系列多普勒超声检查大脑中动脉血流速度，以观察Rh同种免疫疾病的变化，只要最大血流在正常范围内则胎儿严重贫血的可能性较低，如果异常则进一步研究，包括经皮脐血测量血容积和血红蛋白，或羊膜腔穿刺测量δOD 450，后者通过测量羊水胆红素水平评估胎儿免疫溶血的程度，风险低于经皮采脐血，但如果发生Kell同种免疫则优选δOD 450。该患采用多普勒检查证实无胎儿贫血。

　　因保险问题，患者返回当地医院，每周仍进行1-2次的生理检查和多普勒检查，结果正常，暂无Rh同种免疫疾病的征象，36.5周时其癌症治疗显得更为迫切。遂行剖宫产，娩出一2785g女婴，1和5分钟的Apgar评分均为8，血红蛋白15.8g/dl，血容积46.1%。

　　婴儿娩出后，因出血而快速缝合切口，并行双侧髂内动脉结扎，常规切除输卵管减少浆液性癌风险。虽然宫颈腺癌发生卵巢转移风险高于鳞癌，但如本例患者这样小的早期肿瘤风险极低，不推荐卵巢切除，但患者坚持双侧卵巢输卵管切除。术后恢复顺利，第4天出院。

　　病理讨论

　　患者接受了子宫切除、双侧输卵管卵巢切除、双侧盆腔淋巴结切除、左侧宫旁组织切除和前后阴道边缘切除。白色、有溃疡的质硬肿物位于前侧宫颈中心，大小4.5×3.6×1.6cm，距阴道断端2mm（图2A）。肿物深侵入宫颈壁，环周切缘不佳（图2B）。

　　镜下见肿瘤部分息肉样，侵入宫颈旁软组织2mm，多数表面为乳头样结构，壁内融合成囊状和实性区（图2C）。乳头表面所覆细胞胞浆嗜酸，染色质质密或空泡状，富含有丝分裂和凋亡体（图2D）。囊性和实性区为成片的胞浆嗜酸、空泡核细胞，有腺体突入（图2E），有丝分裂活跃（图2F）。肿瘤边缘细胞小巢状或单个，周围大量急慢性炎症浸润，可见淋巴血管侵犯。最终诊断腺鳞癌（2级），侵入17mm厚宫颈壁15mm，水平范围30mm，淋巴血管侵犯，盆腔淋巴结阴性，T1b2。

　　西方国家宫颈腺癌占宫颈癌25%，腺癌（普通型）是宫颈最常见的腺体肿瘤，通常中高分化。肿瘤细胞为立方状或高柱状，核染色致密，无粘液，有丝分裂活跃。病理特征是顶端有丝分裂，底部凋亡体。肿瘤细胞形成多种结构，乳头状和筛状生长最常见。

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　　图2 （A）大而边界不清外生性肿瘤伴中心溃疡，鳞状柱状上皮接合处扩大，向宫颈内延伸；（B）肿瘤深深侵入宫颈壁；（C）腺癌成分表现为突出的腺体结构；（D）腺体轮廓不规则，肿瘤细胞核质密，胞浆中等嗜酸，无粘液，其它区域腺癌表现为实性外表，突出的筛状结构；（E）明显的间质反应，鳞癌成分较少，部分区域与腺癌成分融合；（F）肿瘤细胞有丝分裂活跃，多在顶端，而凋亡体多在基底部

　　腺癌与鳞癌同时发生时，与HPV感染相关，且多为16、18和45型。在高风险HPV相关高级别鳞状不典型增生、原位和侵袭性鳞癌和腺癌中，肿瘤抑癌基因p16INK4A过表达，因此可用作侯选诊断标志，适用于妇科和头颈癌，该患p16阳性（图1D）。

　　侵袭性宫颈腺癌的5年生存与鳞癌相似，由IA1的100%，临床可见损害的80%，到II期肿瘤的50%，III期则只有30%。不同亚型腺癌的生存差别不大，不过胃型粘液腺癌，即便早期也更具侵袭性，可以看作是Peutz–Jeghers综合征的一部分，与HPV感染无关。

　　婴儿的护理

　　该女婴是妊娠36周剖宫产所出，其母具有同种免疫，抗D抗体滴度在1月内由1:16升至1:128。超声显示无胎儿水肿表现，多普勒大脑中动脉血流正常，出生时活泼，但有二次呼吸暂停和呼吸抑制，需要鼻导管吸氧治疗12小时，研究显示为新生儿一过性呼吸窘迫。

　　女婴出生时无黄疸，间接和直接胆红素分别为39μmol/L和5μmol/L，直接抗球蛋白阳性，出生后86小时胆红素最高值215μmol/L，尚不足以光疗，4天后出院。该女婴在婴儿期和新生儿婴期均处于高风险发生溶血性疾病（HDFN），同种免疫HDFN特征是红细胞因来自母体的抗体而破碎，表现为贫血和胎儿水肿、黄疸，最严重的并发症是急性胆红素脑病，可致死亡和多系统功能受损，主要治疗目标是预防并发症。治疗手段包括光疗和血浆置换，还可加用免疫球蛋白。

　　放疗

　　患者初起为FIGO IB1期宫颈癌，治疗手段为根治性子宫切除联合盆腔淋巴结切除，或根治性放疗。二种治疗的5年总生存和无病生存为83%和74%。该患并不适合根治性高剂量放疗，会导致胎儿死亡。延迟治疗导致分期由IB1发展到IB2，接受辅助放疗的可能性由不足20%增加到80%，手术联合放疗的迟发毒性更高。

　　辅助放疗的适应症包括肿瘤＞4cm、淋巴血管侵犯、宫颈间质深侵犯。如果患者有2个风险因素，属中危局部复发，应考虑辅助盆腔放疗，复发风险由28%减少至15%。而该患3个局部复发风险全部具备，推荐辅助放疗。目前中危患者放疗同时联合化疗的作用不清，但如果有淋巴结阳性、切缘阳性或宫旁阳性则推荐辅助性放疗 化疗，该患无上述因素。

　　放疗长期毒性包括放疗诱导的癌症、阴道狭窄、肠或膀胱损伤、骨盆不全骨折。该患可以参加一项3期临床研究，该研究中中危患者随机接受每周的顺铂增敏放疗或单独放疗，但患者因对化疗顾虑而拒绝。患者对放疗也颇为犹豫，最后于术后3个月在另一家中心接受了盆腔调强放疗，剂量45Gy。

　　由于妊娠，手术迟迟未能进行，最终肿瘤进展超过4cm，达FIGO IB2，此时有必要进行术后放疗。该患的组织学检查存在不良预后因素，包括腺鳞癌、深侵犯和淋巴血管侵犯，这些均影响治愈可能。现为术后18个月，尚无复发迹象。

　　评论

　　肿瘤治疗中需要尊重患者的治疗意愿，然而患者意愿不一定是最正确的治疗选择，该例患者宫颈癌诊断至最后治疗间隔了27周，所幸进展尚不明显，但也极大的增加了术后复发和术后放疗的几率。从医生的角度看有些遗憾，不知患者作何感想呢？