关于乳腺癌的分子分型

阳光56

来源：张小顾 TumorTalk
女性乳腺是由皮肤、纤维组织、乳腺腺体和脂肪组成的，乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。乳腺癌中99%发生在女性，男性仅占1%。全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势。美国8名妇女一生中就会有1人患乳腺癌。中国不是乳腺癌的高发国家，但不宜乐观，近年我国乳腺癌发病率的增长速度却高出高发国家1～2个百分点。据统计，2015年中国新发乳腺癌26.8万例，死亡69500例，新发病例每年以3%的速度增加。目前乳腺癌已成为威胁女性身心健康的常见肿瘤。

　　从病理角度讲，乳腺癌的组织形态较为复杂，类型众多，总体来说可分为以下几类：



　　目前用于确定乳腺癌患者治疗方案和判定预后的主要依据是传统的临床病理指标，如患者的年龄、肿瘤大小、淋巴结状态、肿瘤类型、肿瘤级别、切缘情况等。然而，这些指标对每一位患者的评估尚不够精确，即使是年龄、肿瘤大小、类型、级别和淋巴结状态完全一致的患者，其对相同的治疗方案及其无瘤生存时间和总体生存时间等仍然存在差异。乳腺癌的肿瘤异质性是导致其生物学特征彼此不同的主要原因。研究表明，乳腺癌的肿瘤异质性存在着分子生物学基础，而从分子水平阐明肿瘤异质性产生的原因和特点，有助于获得更精细的预后和预测信息，有利于乳腺癌患者的个体化治疗。因此有了以下乳腺癌的分子分型：Luminal A型、Luminal B型、Her2过表达型、三阴性乳腺癌。如下图所示：



　　注：ER：雌激素受体，PR孕激素受体，约60%-75%乳腺癌女性是ER+，这些患者中65%也是PR+。Ki-67是一种核蛋白，可以作为一个细胞增殖的标记物。在病理报告中的指数高低与许多肿瘤分化程度、浸润、转移及预后密切相关。

　　LuminalA型乳腺癌是最常见的分子亚型，通常是早期乳腺癌，且复发风险较低，对内分泌治疗敏感，对化疗不敏感，预后较好。

　　HER2阴性的LuminalB型多见于高龄乳腺癌病人，对内分泌治疗（包括选择性雌激素受体调节剂和芳香化酶抑制剂）敏感，因为细胞增殖速度快，推荐大部分患者在内分泌治疗的基础上酌情选择是否化疗。

　　HER2阳性的LuminalB型也属内分泌治疗敏感型，但是因为此型存在HER2扩展且早期复发风险却远大于其它三种亚型，因此对此类型的Luminal B型病人使用化疗+抗HER2治疗+内分泌治疗。

　　HER2过表达型乳腺癌多为晚期，有腋窝淋巴结转移倾向，恶性程度高，预后差，对内分泌治疗无效，但对化疗及抗HER2靶向治疗均具有良好的反应性。故目前临床上以化疗及抗HER2靶向治疗为主。

　　三阴性乳腺癌是乳腺癌中预后最差的一个亚型，无病生存期和总生存期较其他亚型短，容易出现肺、脑等远处转移。常见于晚期、年轻和绝经前女性病人，具有易复发转移等特点。有数据表明，大多数三阴性患者具有BRCA1/2基因突变，因此进行BRCA基因检测，也为三阴性乳腺癌的治疗提供策略。

　　下图是汇总了目前针对乳腺癌患者常用的内分泌药物、化疗药物、抗血管生成药物以及靶向药物。



　　除了以上固有分型外，目前乳腺癌分子分型方法还有适宜评估淋巴结阴性而ER阳性乳腺癌患者远处转移风险的“21基因复发分数分型”。

　　乳腺癌21基因检测是指检测乳腺癌肿瘤组织中6组共21个不同基因的表达水平，包含增殖组、侵袭组、HER2组、雌激素组和其它组的16个乳腺癌相关基因，以及参照基因组的5个内参基因。通过检测21个基因，观察它们之间的相互作用来判断肿瘤特性，从而可预测乳腺癌复发指数以及接受化疗的效益比。21基因检测包含基因见下图。



　　21基因中包含一部分预后“有利”基因（雌激素受体ER组，GSTM1，BAG1）和一部分预后“不利”基因（增殖组、HER2组、侵袭组和CD68），前者高表达将导致RS值较低，后者高表达将导致RS值较高。

　　注：RS即复发评分是指21基因检测报告中一个0-100之间数值，该数值越低，乳腺癌复发的风险也就越小，同时提示患者越不容易从化疗中获益。

　　21基因检测纳入NCCN指南并在ASCO和St.Gallen获得肯定。St.Gallen（2015）指出：21基因检测不仅能提供1-5年及5年后复发风险，还能预测ER阳性浸润性乳腺癌患者的对化疗和内分泌治疗的获益程度。



　　21基因检测适用人群：1）乳腺癌I/II期；2）雌激素受体阳性；3）淋巴结转移阴性；4）将要采用他莫昔芬治疗的新确诊患者；5）淋巴结阳性、雌激素受体阳性的侵润性乳腺癌患者。目前，在美国，21基因检测已经成为乳腺癌治疗标准程序，在中国，该技术也开始迅速应用并逐步普及。

　　综上所述，乳腺癌是一类高度异质性的肿瘤，各分子分型间发病年龄、临床特征、恶性程度及预后等方面各不相同。应根据乳腺癌病人的分子分型制定出个体化治疗方案，最大限度地提高治疗的安全性和有效性，避免因过度治疗或治疗不足给病人带来危害。

xiaofeng

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