2015版 WHO肺肿瘤分类解读

莲心

2015版WHO肺肿瘤分类解读

张杰 邵晋晨 朱蕾

引用本文: 张杰, 邵晋晨, 朱蕾. 2015版WHO肺肿瘤分类解读 [J]. 中华病理学杂志,2015,44( 9 ): 619-624. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0529-5807.2015.09.002

第4版WHO肺、胸膜、胸腺及心脏肿瘤分类(以下简称2015版)于2015年初出版[1]，经过10余年的发展，与2004版[2]相比，2015版主要是在肺腺癌分类方面进行了重新认识，采纳了2011年国际肺癌研究学会(IASLC)、美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)公布的肺腺癌的国际多学科分类[3]。除此之外，还将小细胞癌、大细胞肺神经内分泌癌、不典型类癌及类癌统一归为肺神经内分泌肿瘤，并对鳞癌、大细胞癌及肉瘤样癌分类做了一定的变更。对于肺良性肿瘤方面最大的改变是正式将"硬化性血管瘤"更名为"硬化性肺细胞瘤"，并增加了一些新病种。本文就2015版的主要变化做简要介绍。

一、肺腺癌

随着全球肺腺癌发病率的不断上升并已明显超过肺鳞癌，2015版一改前几版的排序，将腺癌排至第一位论述。2015版基本上全面采用2011年国际肺腺癌多学科分类的内容，只是在部分内容上有所增减，由于国内同仁对2011年国际腺癌分类均已比较熟悉，故不再赘述。以下主要简述2015版在2011年国际肺腺癌分类基础上有所改变、增述或有新意的内容。

(一)肺腺瘤样不典型增生(AAH)

2015版提出AAH在浸润前病变中与肺鳞状上皮异型增生的地位相等同，AAH病灶通常≤0.5 cm，但偶尔可达1.2 cm。AAH和原位腺癌在形态学改变上是有连续性的，AAH的诊断需结合组织结构、细胞学特征等多个因素进行综合分析判断。由于AAH与原位腺癌的鉴别存在一定困难，强调原位腺癌通常更大(>0.5 cm)，肿瘤细胞更加丰富、拥挤且原位腺癌的细胞异型性更大，而且肿瘤性肺泡形态与周围正常肺泡转换更加突然，而在AAH两者可见渐进改变的过程。不提倡将AAH分为低级别和高级别。

(二)原位腺癌

2015版对原位腺癌病灶大小做出了适当补充说明，强调病灶通常小于2 cm，但偶尔还是可达3 cm。原位腺癌相当于TNM分期中的Tis。提出在非黏液型原位腺癌中除了无腺泡型、乳头型、实体型和微乳头型癌的成分以及没有肺间质、脉管、胸膜的侵犯外，还将肿瘤气道播散概念应用于原位腺癌的诊断之中，强调无论在肿瘤内还是在肿瘤周围的正常肺组织中都不存在肺泡内肿瘤细胞(intra–alveolar tumour cells)，同时表明原位腺癌肺泡间隔常可因硬化或弹力纤维增生而增宽。对于黏液型原位腺癌要与浸润性黏液腺癌鉴别，强调肿瘤边缘一定要干净，邻近的肺实质内没有粟粒状播散结节。由于发病率太低，2015版取消了非黏液和黏液混合性原位腺癌亚型。2015版还提出对于>3 cm的肿瘤，如形态完全符合原位腺癌的诊断标准，可做出"附壁生长为主的腺癌，倾向(或疑为)原位腺癌"的诊断；同时还指出手术切除的原位腺癌被证实有100%无病生存(DFS)和无复发生存(RFS)。

(三)微浸润性腺癌(MIA)

MIA分为非黏液型和黏液型(取消了非黏液和黏液混合性微浸润腺癌亚型)，TNM定为T1a期。浸润性结构是指腺泡型、乳头型、实体型和微乳头型癌成分，如存在血管淋巴管、胸膜、肺泡内肿瘤细胞，坏死和气道播散等，则不能诊断MIA，更应诊断为附壁生长型腺癌(lepidic adenocarcinoma)。针对同一肿瘤内有多灶性浸润性病灶，2015版提出可采用浸润性病灶的百分比之和乘以肿瘤的最大径，如数值≤0.5 cm仍可诊断为MIA。同原位腺癌一样，MIA病灶的界线一定要干净，特别是黏液型MIA，要注意邻近的肺实质内一定没有粟粒状播散结节。实际上黏液型原位腺癌和MIA是十分少见的，更多见的是黏液型浸润性腺癌。对于肿瘤>3 cm的MIA，如形态完全符合MIA的诊断标准，可以做出倾向MIA的诊断。与原位腺癌相同，手术切除的MIA被证实有100%的DFS和RFS，但仍需证实浸润性成分是低分化癌(实性腺癌、微乳头腺癌、梭形细胞癌及巨细胞癌)的MIA，其DFS和RFS是否仍为100%[4]。

(四)浸润性腺癌

1．附壁生长型腺癌：

是在附壁生长的腺癌中存在>0.5 cm浸润性病灶的浸润性腺癌。浸润性结构是指：(1)腺泡型、乳头型、实体型和微乳头型癌的成分；(2)肿瘤细胞周围间质有肌纤维母细胞反应；(3)存在血管淋巴管、胸膜侵犯；(4)有肿瘤细胞气道播散或坏死。如在肿瘤中有多灶性浸润性病灶，同样可采用浸润性病灶的百分比之和乘以肿瘤的最大径，如数值>0.5 cm即可做出诊断。附壁生长型腺癌的诊断仅用于非黏液性腺癌。

2．腺泡型腺癌：

强调了此类型腺癌的腺腔内和肿瘤细胞内可有黏液(与黏液型浸润性腺癌鉴别见后相关论述)。目前将筛孔样结构归为腺泡型腺癌，但有此类型组织结构的腺癌预后明显较差。腺泡型腺癌与原位腺癌时的附壁生长的肿瘤细胞塌陷于肺间质内的鉴别是比较困难的，鉴别要点其一是腺泡型腺癌肿瘤细胞周围间质有肌纤维母细胞反应，其二是肺泡原有结构消失。

3．乳头状腺癌：

诊断标准是带有纤维轴芯的乳头状结构，间质是否有肌纤维母细胞反应不作为标准，要注意与各类呈附壁生长的腺癌(非浸润性)由于切面造成的假性乳头鉴别。

4．实体型腺癌：

肿瘤细胞以实巢状或片状排列为主，如百分之百为实巢状，注意与鳞癌和大细胞癌鉴别，因两者均可有少量肿瘤细胞含有细胞内黏液。实体型腺癌黏液染色显示含有细胞内黏液的肿瘤细胞≥5/2 HPF。

5．微乳头型腺癌：

常有血管、淋巴管和间质侵犯，并可见沙砾体。

6．浸润性黏液型腺癌：

肿瘤细胞是由柱状细胞和细胞质内含有大量黏液的杯状细胞组成(这两种肿瘤细胞形态与腺泡型腺癌细胞的不同是两者鉴别的要点)，瘤细胞核位于基底部，几乎无核不典型性或有轻微核不典型性，肿瘤周围的肺泡内常充满黏液。肿瘤细胞表达CK7、CK20、HNF4α，常不表达甲状腺转录因子–1(TTF–1)、Napsin A。如果肿瘤中混有附壁生长型、腺泡型、乳头型和微乳头型癌等非黏液腺癌成分，且非黏液腺癌成分≥10%时，则诊断为混合性浸润性黏液型和非黏液型腺癌，并要注明非黏液腺癌成分的组织类型。鉴别诊断首先要与黏液型原位腺癌和MIA鉴别(见前述)；其次要与伴有黏液成分的非黏液型浸润性腺癌鉴别，各类非黏液浸润性腺癌可产生黏液，但缺少富有黏液的杯状细胞和柱状细胞；还要注意与转移性黏液腺癌鉴别(来自胰腺、卵巢、结肠等)，胰腺黏液腺癌表达CK20和MUC2；结肠黏液腺癌表达CK20和CDX2，很少表达CK7,但在极少情况下可表达TTF–1。浸润性黏液型腺癌KRAS突变可达90%；近期的研究还证实有NRG1融合基因突变。

7．胶样腺癌：

组织学特征是肿瘤组织内见大量细胞外黏液并形成黏液池；肿瘤由杯状细胞和柱状细胞组成，细胞常无明显异型，可附壁样生长，也可漂浮在黏液池中。肿瘤细胞表达CK20、MUC2和CDX2，可弱表达或局灶表达TTF–1、CK7和Napsin A。同样要注意与消化道、胰腺、卵巢和乳腺转移来的黏液腺癌区别。

8．胎儿型腺癌：

分为低级别和高级别两种亚型。低级别胎儿型腺癌为分支状腺管结构并被覆假复层柱状上皮，细胞核小、相对均匀一致，核可有轻度异型性，胞质透亮或轻微嗜酸性，富于糖原，类似于假腺管期胎儿肺被覆上皮，通常肿瘤性腺体被疏松的纤维黏液间质包绕，可见桑葚样结构(morule formation)，瘤细胞表达TTF–1、嗜铬粒素A(CgA)/突触素(90%)，同时在低级别胎儿型腺癌肿瘤细胞可出现β–catenin和ERβ异常的核质表达[5]。高级别胎儿型腺癌肿瘤细胞核呈明显异型性，可见坏死，缺少桑甚样结构，并常混合有其他类型的各类浸润性腺癌成分(但这些成分仅是次要成分)，肿瘤细胞可表达CgA/突触素(50%)、甲胎蛋白、glypican 3和SALL4。应注意同转移的子宫内膜癌鉴别，胎儿型腺癌常表达TTF–1，子宫内膜癌表达雌/孕激素受体(上皮细胞和间质细胞均表达)和PAX–8。低级别胎儿型腺癌有独特的CTNNB1基因突变驱使，β–catenin表达被认为与Wnt信号通路相关联(类似于双向型肺母细胞瘤)。

9．肠型腺癌：

2015版提出必须有≥50%的肠型腺癌成分才能诊断肠型腺癌。肠型腺癌可有结肠癌的免疫表型，例如表达CK20、CK7、CDX2(Villin也可表达)。部分肠型腺癌仅组织学形态有肠型腺癌的特征，无结肠癌的免疫表型。由于有时肺肠型腺癌的组织学和免疫表型与结肠腺癌无法完全区别(有少数转移性结肠癌病例可表达TTF–1)，故只能在临床和影像学等各类检查排除了结肠腺癌后，才能做出肺肠型腺癌的病理诊断。

二、肺鳞状细胞癌

2015版将肺鳞状细胞癌分为原位鳞状细胞癌(浸润前病变)、角化性鳞状细胞癌、非角化性鳞状细胞癌、基底细胞样鳞状细胞癌，不再沿用2004年肺鳞状细胞癌中的乳头状亚型、小细胞亚型及透明细胞亚型，主要是因为没有证据表明这3种亚型在预后及分子水平上有差异。支气管的浸润前病变包括不同程度的异型增生(轻度、中度及重度)和原位癌，这4种病变依据上皮厚度、细胞大小及成熟度、细胞极性及核的特点进行鉴别。在自动荧光支气管镜下，正常黏膜呈绿色或淡蓝色，浸润前和浸润性病变呈褐红色、红色、紫色或品红色，故可识别直径<0.5 mm的肿瘤性病变。角化性鳞状细胞癌细胞质丰富，染成红色，有折光性；核深染，看不见核仁，显示角化、角化珠形成或细胞间桥。非角化性鳞状细胞癌缺乏角化、空泡状核，核仁明显，由于组织形态上与低分化腺癌细胞有重叠，常需要免疫组织化学的帮助，前者p40、p63、CK5、CK5/6阳性，TTF–1阴性或局灶弱阳性。由于基底细胞样鳞状细胞癌比其他非小细胞肺癌的预后更差，故2015版保留该肿瘤的亚型，基底细胞样鳞状细胞癌的细胞学特点为肿瘤细胞小、胞质少但界限清楚，核深染、核质比高，核仁不明显、核分裂象易见，肿瘤细胞呈实性结节状或小梁状，外周细胞排列成栅栏状，缺乏鳞状细胞分化，但局部偶尔可见角化珠，常见粉刺样坏死，约有1/3病例可见菊形团样结构。大多基底细胞样鳞状细胞癌有间质的透明变性或黏液样变性，肿瘤可包含角化性鳞状细胞癌或非角化性鳞状细胞癌成分，但基底样成分要大于50%。基底细胞样鳞状细胞和大细胞神经内分泌癌，均可见栅栏样和菊形团样结构，但基底细胞样鳞状细胞癌细胞更小，缺乏核仁，且神经内分泌标志物如CD56、CgA、突触素通常阴性(但小于10%的病例可有局灶阳性)。肺鳞癌中梭形肿瘤细胞常见，少量肿瘤细胞有细胞内黏液不影响其鳞状细胞癌的归属。发生于支气管的高分化鳞状细胞癌与鳞状上皮乳头状瘤在形态学上的鉴别主要依据有无浸润性生长。诊断肺鳞状细胞癌时需注意与转移性鳞癌鉴别，如与发生在头颈部、食管、宫颈部位的鳞癌鉴别需要比较本次肺部肿瘤和先前肿瘤p53、p16免疫组织化学的表达、微卫星杂合性缺失情况和人乳头状瘤病毒(HPV)检测等，与转移性尿路上皮癌的鉴别是后者CK7、p40、p63阳性，但还表达GATA3、uroplakin 3、CK20。肺鳞状细胞癌累及前纵隔还需与胸腺鳞状细胞癌相鉴别，除了胸腺鳞癌可表达CD5外，还需要综合手术所见和影像学特点。弥漫性肺泡损伤伴鳞状上皮化生及细胞不典型增生时需与鳞状细胞癌鉴别。

三、肺大细胞癌

肺大细胞癌被定义为一种未分化的非小细胞肺癌，其在细胞学和组织结构及免疫表型等方面缺少小细胞癌、腺癌及鳞癌的特征，且必须是手术切除标本才能做出大细胞癌的诊断。免疫组织化学和黏液染色对诊断大细胞癌是必要的。诊断大细胞癌的先决条件是肺腺癌免疫标志物(TTF–1、Napsin A)和鳞癌标志物[p40、p63(4A4)、及黏液染色均为阴性，诊断时需与腺癌实体亚型[TTF–1、Napsin A、黏液染色阳性；p40、p63(4A4)、CK5/6阴性、非角化性鳞癌[TTF–1、NapsinA、黏液染色阴性；p40、p63(4A4)、CK5/6阳性和腺鳞癌(不同区域有腺癌和鳞癌，且每一种成分要>10%)鉴别。考虑到世界范围各国及地区经济及卫生技术水平发展不均，大细胞癌可能会有以下3种情况：(1)大细胞癌，免疫表型为CK阳性、肺腺癌免疫标志物和鳞癌标志物及黏液染色均为阴性。(2)大细胞癌，免疫表型为CK阳性、肺腺癌免疫标志物和鳞癌标志物表达结果不满意[TTF–1、Napsin A、p40、p63(4A4)、CK5/6其中之一有局灶阳性、黏液染色为阴性。(3)大细胞癌，不能提供免疫组织化学和黏液染色结果。此外，2015版将2004版的大细胞癌的几个亚型做了较大幅度改变，首先将基底样大细胞癌归为鳞癌的一个亚型；将大细胞神经内分泌癌归入神经内分泌肿瘤；将淋巴上皮瘤样癌归入其他和未分类癌的范畴；取消透明细胞大细胞癌和横纹肌样大细胞癌亚型。

四、肺腺鳞癌

腺鳞癌被定义为有腺癌和鳞癌两种成分的非小细胞肺癌，而且每一种成分至少达10%，应仅在手术切除标本中应用这种诊断名称(活检和细胞学标本仅能做出提示性诊断)。免疫组织化学主要依靠TTF–1和p40及黏液染色[如在TTF–1阳性区域有p63、CK1/CK5/CK10/CK14(34βE12)等表达，没有诊断价值。腺鳞癌需注意与鳞癌中陷入的非肿瘤腺体以及与低级别和高级别黏液表皮样癌鉴别。如遇到由实体性腺癌和非角化性鳞癌两者并存者，诊断会很困难。

五、肺神经内分泌肿瘤

2015版将小细胞癌、复合性小细胞癌、大细胞神经内分泌癌(LCNEC)、复合性LCNEC、不典型类癌、类癌及弥漫性特发性的神经内分泌细胞增生(作为浸润前病变)集中归为神经内分泌肿瘤。2015版小细胞癌的诊断标准与2004版基本相同，但提出巢状、梁状、周围栅栏状排列和菊形团等在神经内分泌肿瘤中常见的组织学结构在小细胞癌中不常见。广谱CK在小细胞癌细胞中的表达特点是在核旁呈逗点样或于胞质内弥漫表达；突触素和CD56一般为弥漫强阳性，而CgA往往呈灶性或弱阳性，其中CD56最敏感。>60%的小细胞癌CD117阳性。此外，Ki–67阳性指数也被引入，一般认为小细胞癌Ki–67阳性指数>50%，平均≥80%。建议在小活检中增加Ki–67阳性指数的检测，以防止将伴有机械性损伤的类癌过诊断为小细胞癌。小细胞癌与LCNEC最重要的鉴别点是细胞大小、核质比、核仁是否存在。LCNEC被定义为非小细胞癌伴有神经内分泌形态学特征(包括菊形团和栅栏状排列)，且表达神经内分泌指标(CD56、CgA、突触素中一个指标阳性即可，但需>10%的肿瘤细胞明确阳性)。3个常用的神经内分泌指标中，CD56的敏感性最高，但CgA、突触素的特异性更强。LCNEC常p40阴性，但p63可阳性。约70%的LCNEC表达CD117。Ki–67阳性指数一般为40%～80%。如肿瘤形态像不典型类癌，但核分裂象>10/2 mm2，仍需诊断LCNEC。10%～20%的肺鳞癌、腺癌、大细胞癌在光镜下无神经内分泌形态，但有神经内分泌免疫表型和/或电镜下的神经内分泌颗粒，建议诊断为非小细胞癌伴神经内分泌分化。这类肿瘤的预后和对化疗的反应目前尚不清楚。大细胞癌伴有神经内分泌形态，但神经内分泌指标阴性，建议诊断大细胞癌伴神经内分泌形态，归入大细胞癌。类癌和不典型类癌，分别被划为低度和中度恶性神经内分泌肿瘤，诊断标准同2004版，但类癌需≥5 mm。如肿瘤<5 mm，则归入微瘤型类癌。Ki–67阳性指数目前还无法用来鉴别典型类癌和不典型类癌，但在活检和细胞学标本中的应用可防止过诊断。弥漫性特发性的神经内分泌细胞增生诊断标准同2004版。诊断肺神经内分泌癌应注意与转移性肿瘤(尤其是胃肠道来源)鉴别。

六、肺多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤及肺母细胞瘤

2004版定义肉瘤样癌为一类分化差的非小细胞癌，包括5个亚型(多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤)，并统一放入一个章节逐一叙述，2015版将多形性癌、梭形细胞癌和巨细胞癌独立出来，归于一个章节，癌肉瘤及肺母细胞瘤各归为独立章节，可能从侧面反映了3类肿瘤在发生部位、发病人群及组织形态和分子遗传学方面确有不同。对多形性癌仍要求肿瘤性梭形细胞和/或巨细胞至少占10%，小活检或细胞标本中可描述肉瘤样成分，不要求做出确切的诊断；癌肉瘤的病理报告必须列出切片中出现的所有上皮性和肉瘤成分的组织学类型，上皮性成分出现频率依次为鳞癌、腺癌、腺鳞癌和大细胞癌，肉瘤性成分的出现依次为横纹肌肉瘤、软骨瘤和骨肉瘤，一般多以混合性存在，少数病例可出现脂肪肉瘤及血管肉瘤成分；若标本中出现神经内分泌癌成分则相应归入复合型小细胞癌或复合型大细胞神经内分泌癌伴肉瘤成分，因其预后和治疗与神经内分泌肿瘤类似。肺母细胞瘤是由原始上皮成分和原始间叶组织构成，原始上皮成分主要为低级别胎儿型腺癌，局灶可出现高级别胎儿型腺癌或分化成熟的腺癌。43%～60%的病例中可见桑葚样结构；散在神经内分泌细胞及小细胞癌成分见于个别报道。原始间叶组织为在黏液或纤维性背景中紧密排列的圆形细胞，并有向成熟纤维母细胞分化的趋势，异源性成分如骨肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤见于25%的病例，卵黄囊瘤、畸胎瘤、精原细胞瘤、胚胎性癌及恶性黑色素瘤成分亦可在少数病例见到。免疫表型方面，如果非多形性癌的成分明确存在时，不要求梭形细胞或巨细胞一定有角蛋白表达；Fascin可表达于多形性成分，desmocollin 3也可有不同程度表达。另外，极少数肺母细胞瘤可含生殖细胞肿瘤成分(如卵黄囊瘤、精原细胞瘤)，可用胎盘碱性磷酸酶和α–FP加以鉴别。

七、未分类癌

1．淋巴上皮瘤样癌：

2015版将其划为其他和未分类癌。肿瘤呈弥漫浸润方式伴有大量淋巴细胞浸润，癌细胞呈合体细胞样生长，细胞核呈空泡状，有明显的嗜酸性核仁，核分裂象易见，平均10/2 mm2。肿瘤细胞表达CK(AE1/AE3)、CK5/6、p40、p63，提示鳞状细胞来源。同时伴有混合CD3＋T淋巴细胞和CD20＋B淋巴细胞浸润。EB病毒感染与该病之间有一定相关性。很少有KRAS和表皮生长因子受体(EGFR)基因突变，提示这些基因对该病的发展无明显驱动作用。鉴别诊断主要是与非霍奇金淋巴瘤及转移性鼻咽癌区别。

2．NUT癌：

NUT癌是一种侵袭性的低分化癌，因肿瘤细胞有NUT基因重排而被命名。在2015版中属于新病种(在2004版的胸腺肿瘤章节中提到过该癌)。目前全世界报道少于100例，可发生于任何年龄，但更多见于年轻人和儿童，男女发病比例相当。NUT癌被发现时已多为进展期，故手术切除标本例数较少。肉眼检查见肿块较大，切面呈黄褐至白色，常见地图样坏死。显微镜下肿瘤由小到中等大小未分化肿瘤细胞组成，片状或巢状排列，核不规则，染色质颗粒状或粗糙，常有突然角化现象。超过50%的NUT癌的肿瘤细胞显示NUT抗体斑点状核阳性。但应注意在精原细胞瘤中可有NUT弱或局灶性表达，多数病例广谱CK阳性，其他上皮标志物如上皮细胞膜抗原、Ber–EP4、癌胚抗原的结果报道不一。大部分病例有p63/p40核表达，提示鳞状细胞来源。CgA、突触素和TTF–1偶有表达。NUT癌还可表达CD34。NUT癌细胞伴有染色体易位，15q14上的NUT基因(NUTM1)可与19p13.1上的BRD4(70%病例)或9q34.2上的BRD3(6%病例)以及其他未知基因(24%病例)发生易位。NUT癌易误诊为鳞状细胞癌(特别是基底细胞样鳞癌)、未分化肿瘤、小细胞癌、腺鳞癌、尤文瘤、转移性生殖细胞肿瘤、急性淋巴瘤等。诊断NUT癌需要免疫组织化学证明NUT蛋白表达或有NUT重排。NUT癌呈高侵袭性，目前尚无特别有效的化疗药物，平均生存期仅7个月。

八、涎腺型肿瘤

涎腺型肿瘤包括4种，除黏液表皮样癌、腺样囊性癌、上皮肌上皮癌外，2015版将多形性腺瘤纳入到涎腺型肿瘤中(2004版单独列出)，使涎腺型肿瘤的类型更加完整、统一。黏液表皮样癌肿瘤细胞不表达TTF–1和Napsin A，可检测到MAML2基因重排。腺样囊性癌常以局部复发为主，很少远处转移，其肿瘤细胞可表达CD117。上皮肌上皮癌表现为由内侧的上皮细胞和周边的肌上皮两种细胞构成的管状结构，其中上皮细胞表达CK，通常波形蛋白和S–100蛋白阴性；肌上皮细胞CK、CD117及胶质纤维酸性蛋白弱阳性，S–100蛋白、肌动蛋白强阳性，癌胚抗原、HMB45阴性。

九、其他

肺腺瘤除包括以前的肺泡样腺瘤、乳头状腺瘤、黏液性囊腺瘤、黏液腺腺瘤4种外，2015版将2004版排在混杂性肿瘤中的硬化性血管瘤更名为硬化性肺细胞瘤后归入肺腺瘤，其内容基本保留了2004版的内容。肺PEComa样肿瘤是个新提法，它包括3种疾病，即所谓的淋巴管肌瘤病(弥漫性的多囊性增生)、PEComa(良性局限性肿瘤，主要以透明细胞为主，即2004版的透明细胞瘤)以及与上述两者之间有重叠的弥漫性增生。血管平滑肌瘤病在肺内罕见，也是PEComa的一部分。新分类取消了肺静脉肉瘤、肺动脉肉瘤的名称。新添的肺动脉内膜肉瘤被认为起源于动脉内膜的未分化或异质性分化的肿瘤(如骨肉瘤、软骨肉瘤等)。新分类还新增了伴有EWSR1–CREB1异位的肺黏液样肉瘤和肌上皮肿瘤/肌上皮癌(后者大部分或全部表现为肌上皮分化)等罕见肿瘤。2015版还提到了原发于肺的颗粒细胞瘤、血管瘤样的纤维组织细胞瘤。肺淋巴及组织细胞性肿瘤中除原有的MALT型边缘区B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿及朗格汉斯细胞组织细胞增生症外，新添加了血管内大B细胞淋巴瘤和Erdheim–Chester病(一种罕见的黄色瘤样组织细胞增生导致肺间质纤维化，具有潜在致死性)。2015版还将生殖细胞肿瘤、肺内胸腺瘤、恶性黑色素瘤及肺脑膜瘤统一归到异位起源的肿瘤名下。

十、肺非切除标本的诊断

肺小活检的组织学诊断必须考虑现有切片的局限性，报告不能超越相关切片的组织信息。如在活检中见到附壁样成分，可描写为附壁样的腺癌，结合多学科检查尤其是CT检查后，诊断可提出原位腺癌可能(冷冻诊断因取材不充分，应当也适用于上述原则)。微浸润性腺癌和大细胞癌诊断名称不能应用于活检标本。当活检标本中出现符合大细胞神经内分泌癌的组织形态和免疫表型时，可以提示大细胞神经内分泌癌可能。约有50%～70%的活检标本可在光镜下直接区分腺癌和鳞癌，利用免疫组织化学后，90%的病例可以区分，但仍有10%诊断为NSCLC–NOS，但这一诊断名称应当尽可能少用。对于腺癌标志物建议使用TTF–1和Napsin A，二者均有80%的敏感性。鳞癌标志物建议使用p40，另一个标志物为CK5/6，而p63特异性较差，因约1/3的腺癌可以表达。如果肿瘤缺乏鳞癌标志物的表达，但有p63和TTF–1同时表达时应当考虑诊断为腺癌。考虑到有15%～20%的腺癌TTF–1阴性，故认为TTF–1/p40双阴性的癌中，更多的是实性腺癌，而不是非角化性鳞癌。当肺源性标志物阴性时，必须要考虑到其他部位肿瘤转移至肺的可能。

十一、几点感想

2015版较2004版更加科学和完善，特别是在肺腺癌的分类方面，体现了对肺腺癌发生和发展在认识上一次质的飞跃。简化大细胞癌的分类以及免疫组织化学、黏液染色的应用将提高诊断者之间的符合率，并有利于临床化疗方案的选择。设定神经内分泌肿瘤分类相信将会有利于临床医师对此类肿瘤治疗方式的统一和研究。我们认为2015版的不足之处首先是在早期肺腺癌诊断方面，目前给出的原位腺癌的诊断标准及图示过于经典，尚不能完全解决临床常见的一些组织学形态非经典的早期腺癌的诊断及鉴别诊断问题；其次，对于小细胞癌与大细胞神经内分泌癌的鉴别标准也略显粗疏，临床上常对于细胞形态界于两者之间的肿瘤诊断存在困惑。尽管过去10余年中国学者在国际上发表了不少有关肺部肿瘤的研究报道，但在2015版中很少被采纳或引用(国内文献约占全部引用文献的1.6%)。肺癌组织病理学的异质性早已被认知，目前发现各人种间在肺癌分子遗传学方面存在更多的异质性问题，作为肺癌发病大国，国内学者应更加不懈努力，不断找出中国人各类肺癌的病理学及分子病理特征，为人类肺癌病理学发展做出应有的贡献。

志谢　余科科、滕昊骅、赵继开医师在本文部分章节解读中亦有贡献

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NakataniY, MasudoK, MiyagiY, et al. Aberrant nuclear localization and gene mutation of beta-catenin in low-grade adenocarcinoma of fetal lung type: up-regulation of the Wnt signaling pathway may be a common denominator for the development of tumors that form morules[J]. Mod Pathol, 2002, 15(6):617-624.

　

绿绣芙蓉

最近集中看了一些肺癌的病理，的确有些貌似非角化性鳞状细胞癌的病例，仔细看有些腺癌的影子。如上述有些考虑到有15%～20%的腺癌TTF–1阴性，故认为TTF–1/p40双阴性的癌中，更多的是实性腺癌，而不是非角化性鳞癌。

xiaofeng

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